局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致终末期肾病的主要肾小球疾病之一，其发病机制复杂，涉及足细胞损伤、免疫失调、表观遗传调控及肾小球壁上皮细胞异常激活等多个环节。近年来，随着单细胞转录组学、表观遗传学及精准干预技术的发展，FSGS的基础研究不断取得新进展。本期精选五篇发表于《Kidney International》、《Advanced Science》、《Translational Research》等期刊的最新研究，分别从免疫细胞驱动、转录因子调控、RNA甲基化修饰、B细胞活化机制及壁上皮细胞信号通路等角度，揭示了FSGS进展的新机制并探索了潜在干预靶点，以期为相关研究提供参考。

文献名称：Single-cell transcriptomics and machine-learning reveal M1 macrophage-driven progression from minimal change disease to focal segmental glomerulosclerosis

发表期刊：Renal failure

发表日期：2026年2月1日在线发表

研究团队：锦州医科大学附属第一医院佟明、崔向飞等团队

核心发现：

该研究通过整合单细胞转录组学数据和机器学习算法，揭示了M1型巨噬细胞在微小病变肾病（MCD）向局灶节段性肾小球硬化（FSGS）进展中的关键驱动作用。通过对GSE213030和GSE176465两个单细胞转录组数据集的整合分析，研究团队鉴定出6个与巨噬细胞活化密切相关的核心基因（PTPRC、ACTR2、MYO1F、UBB、CSF1R和LYN）。在Sprague-Dawley大鼠模型中，这些基因与M1型巨噬细胞活化呈显著空间共表达模式。机器学习模型验证了这些基因在MCD向FSGS疾病进展中的预测价值。进一步的机制研究表明，这些核心基因通过调控NF-κB信号通路介导M1型巨噬细胞极化，从而促进疾病从可逆性MCD向不可逆性FSGS转变。

研究价值：

本研究绘制了MCD向FSGS进展的单细胞转录组图谱，揭示了M1巨噬细胞活化在该过程中的关键作用，并确立了6个核心基因作为预测疾病转化的生物标志物与潜在治疗靶点，尤其对预防儿童患者进展为成人型FSGS具有重要意义。

文献名称：Loss of transcription factor ATOH8 activates TGF-β signaling and exacerbates glomerulosclerosis in podocytes

发表期刊：American journal of physiology-Renal physiology

发表日期：2026年2月1日

研究团队：日本群马大学Keiju Hiromura等团队

核心发现：

该研究探讨了转录因子ATOH8在足细胞中的作用。结果显示，ATOH8在小鼠肾脏足细胞中表达，TGF-β处理可降低其mRNA水平。体外实验中，ATOH8敲低后足细胞细胞外基质基因表达上调，TGF-β信号通路激活，表现为SMAD2/3核转位增加、SMAD转录活性升高，以及TGFB1 mRNA上调。体内实验中，Atoh8基因缺陷小鼠在生理状态下未见肾异常，但在阿霉素诱导的FSGS模型中，基因缺陷小鼠较野生型小鼠肾小球硬化程度更重，肾皮质Tgfb1和Col4a1 mRNA水平升高。此外，在阿霉素肾病模型及人类肾小球疾病中观察到ATOH8表达下调。

研究价值：

本研究提示ATOH8在足细胞中可能参与抑制TGF-β信号激活，其表达下调与肾小球硬化进展相关。ATOH8或可作为FSGS进展的参考指标，并为TGF-β通路相关的干预研究提供新的关注点。

文献名称：Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS

发表期刊：Advanced Science（IF 14.1）

发表日期：2026年2月刊

研究团队：北华大学基础医学院赵冰海、华东师范大学医学与健康研究院张晓燕团队

核心发现：

该研究探讨了RNA m6A甲基化修饰在FSGS发病中的作用。结果显示，在FSGS动物模型和患者肾小球中，RNA m6A甲基化水平均降低。足细胞特异性Mettl3敲除小鼠出现RNA m6A水平下降，并表现出FSGS样表型。转录组和m6A测序分析显示，Mettl3敲除后足细胞中与裂孔隔膜功能相关的基因表达谱发生改变，其中紧密连接蛋白TJP1被鉴定为Mettl3的潜在靶点。功能实验提示Mettl3可能通过TJP1-CDC42通路调节足细胞m6A修饰。在Mettl3敲除小鼠和阿霉素诱导的FSGS模型中，使用m6A模拟化合物处理可延缓FSGS进展。

研究价值：

本研究揭示了m6A甲基化修饰在足细胞结构和功能维持中的作用，提示Mettl3介导的m6A修饰可能参与FSGS发病过程，并可作为FSGS治疗的潜在干预靶点。

文献名称：B-cell activation underpins Rituximab response in focal segmental glomerulosclerosis

发表期刊：Translational Research

发表日期：2026年1月刊

研究团队：新加坡国立大学Liangjian Lu团队

核心发现：

该研究探讨了B细胞活化与利妥昔单抗治疗儿童期发病FSGS应答之间的关系。研究纳入33例接受利妥昔单抗治疗的FSGS患儿，结果显示T细胞低应答与利妥昔单抗治疗应答相关（OR 5.4）。与T细胞正常应答患者相比，T细胞低应答患者活化B细胞（CD19+CD80+）比例升高，静息B细胞多种细胞因子产生上调。利妥昔单抗治疗后，这部分患者的T细胞应答恢复，B细胞CD80表达和静息状态细胞因子产生被消除。体外实验中，T细胞低应答患者的静息B细胞培养上清可诱导培养足细胞骨架重排。静息B细胞细胞因子产生与T细胞应答联合可预测利妥昔单抗治疗应答（AUC 0.922）及应答持续时间（AUC 0.958）。

研究价值：

本研究提示儿童期发病FSGS中存在一类以B细胞活化和产生足细胞损伤因子为特征的亚群，这类患者对利妥昔单抗治疗应答较好。静息B细胞细胞因子产生可作为预测利妥昔单抗治疗应答及其持续时间的参考指标。

文献名称：Mineralocorticoid receptor inhibition in parietal epithelial cells prevents focal segmental glomerulosclerosis and crescentic glomerulonephritis

发表期刊：Kidney International（IF 12.6）

发表日期：2025年12月刊 

研究团队：法国巴黎西岱大学Pierre-Louis Tharaux等团队

核心发现：

该研究探讨了肾小球壁上皮细胞（PEC）中盐皮质激素受体（MR）信号在FSGS和新月体肾小球肾炎中的作用。研究使用两种PEC激活的小鼠模型：醋酸脱氧皮质酮（DOCA）-盐联合单侧肾切除诱导的FSGS模型，以及肾毒性血清诱导的新月体肾小球肾炎模型。结果显示，在PEC中特异性敲除MR基因可抑制DOCA-盐处理后PEC的迁移和增殖。在肾炎模型中，PEC特异性MR缺陷及MR拮抗剂依普利酮处理均可有效预防肾小球毛细血管外病变和肾功能衰竭。机制研究表明，HB-EGF/EGFR信号通路与MR信号通路存在重叠，共同促进PEC的迁移、增殖和上皮-间质转化。

研究价值：

本研究揭示了盐皮质激素受体信号在FSGS和新月体肾小球肾炎等毛细血管外肾小球疾病发病中的共同作用，为理解PEC异常激活的机制提供了新认识。研究结果支持将MR拮抗剂作为此类严重肾脏疾病的潜在辅助治疗药物。

本期五篇FSGS研究展现了当前肾脏疾病基础研究的多个前沿方向，呈现以下特点：

1. 机制探索不断深入：从免疫细胞驱动（M1巨噬细胞、B细胞活化）、转录因子调控（ATOH8）、表观遗传修饰（m6A甲基化）到固有细胞信号通路（壁上皮细胞盐皮质激素受体），研究视角覆盖了FSGS发病的多重环节。

2. 技术方法持续革新：单细胞转录组学结合机器学习用于疾病进展预测和生物标志物筛选，翻译组学分析揭示基因缺陷状态下的足细胞转录特征，为机制研究提供了新的技术手段。

3. 治疗靶点逐步明确： 多项研究在阐明机制的同时，提出了潜在的干预策略，包括m6A模拟化合物、MR拮抗剂等，并揭示了利妥昔单抗应答的预测指标，为FSGS的精准治疗提供了实验依据

这些研究从不同角度深化了对FSGS发病机制的理解，也为开发新的治疗策略奠定了基础。