近日，美国密歇根大学安娜堡分校Jennifer A. Schaub教授与Matthias Kretzler教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF 52.7）发表研究，构建了一个基于缺氧诱导因子的基因调控网络，用以反映糖尿病肾病（DKD）的进展并评估SGLT2抑制剂的治疗效果。  

研究团队从青少年2型糖尿病（T2D）患者的肾活检组织中获取单细胞转录组数据，并结合肾脏精准医学项目中已确诊DKD患者的样本进行分析，绘制了缺氧响应基因在肾脏各细胞类型中的表达图谱。通过启动子比较分析，研究鉴定出Kruppel样因子（KLF）和E26转化特异性因子（ETS）是缺氧诱导因子（HIF）最主要的协同转录因子家族，二者与HIF形成保守的高阶启动子调控结构。据此，研究团队锚定了7条相互关联的信号通路，共包含237个基因，组成了一个HIF调控网络。

该网络的特征在于其染色质可及性。在肾脏参考组织的多组学数据中，该网络80%的基因启动子位于开放染色质区域，处于可被转录的状态。研究发现，该网络的基因表达在DKD极早期即已出现扰动，且与疾病进展呈正相关。与健康近端小管细胞相比，适应性近端小管细胞（一种与不良预后相关的细胞状态）中有近44%的网络基因发生了表达改变，且其中近半伴随启动子染色质可及性的同步变化。在比较早期与晚期DKD的批量转录组数据时，晚期阶段网络基因表达紊乱的范围和幅度均显著大于早期。空间转录组学进一步验证了这一发现：在损伤的肾小管区域，TGFBR2等网络基因表达上调，而VEGFA等表达下降。

研究还检验了SGLT2抑制剂对该网络的调控作用。在未使用SGLT2i的T2D患者中，近端小管细胞有83个网络基因呈差异表达；接受SGLT2i治疗后，其中35个基因的表达向健康对照组方向回退。在低氧条件下培养的人源肾脏类器官中，达格列净处理同样逆转了HIF1A、EGLN1、EGLN3及SMAD7等网络关键节点的表达变化。通过HIF1A和HIF2A敲低实验，研究证实网络基因的表达变化依赖于HIF活性。

该研究构建并验证了一个由237个基因组成的HIF调控网络，该网络在DKD极早期即被激活，并随疾病进展而持续加剧，其变化可被SGLT2抑制剂部分逆转。这一多组分读数系统为监测DKD进展及评估药物疗效提供了新的分子工具。

参考文献：
Nair, Viji et al. “Hypoxia inducible factor network reflects kidney disease progression in diabetes and sodium-glucose co-transporters inhibition.” Signal transduction and targeted therapy vol. 11,1 144. 21 Apr. 2026