慢性肾脏病与心血管疾病密切相关。临床上，肾损伤常波及心脏，表现为心肾综合征，但其背后的分子和细胞机制尚不清楚，也缺乏相应的体外模型。

对此，荷兰莱顿大学医学中心Milena Bellin教授团队在Cell Communication and Signaling发表题为"In vitro modeling of renal injury-induced cardiac effects using human iPSC-derived organoids"的研究，利用人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的肾脏类器官和心脏微组织，建立了一套模拟心肾轴的共培养系统。研究中，暴露于肾毒性化合物的肾脏类器官表现出肾小球和肾小管损伤、细胞活力降低和基因表达改变。随后与心脏微组织共培养后，这些受损的肾脏类器官进一步引发了心脏微组织的继发性功能障碍，表现为细胞活力降低、收缩功能受损和内皮细胞丢失。这项工作为研究器官间功能障碍的相互影响提供了一个有价值的体外平台，也体现了多器官模型在探索心肾相互作用方面的应用潜力。

本研究首先使用阿霉素和庆大霉素两种肾毒性药物处理人iPSC来源的肾脏类器官72小时，以建立体外肾损伤模型。结果显示，药物处理后肾脏类器官出现进行性形态恶化、细胞活力下降及膜损伤增加；足细胞标志物下调、肾小管损伤标志物KIM-1上调，炎症因子IL-6和纤维化标志物表达升高，近端小管和内皮标志物减少，凋亡在蛋白水平显著激活，同时白蛋白摄取功能异常。两种药物均成功诱导了细胞死亡、炎症、氧化应激和早期纤维化等肾损伤特征，其中阿霉素效应更强。（图1）

图1. 肾毒性药物导致肾脏类器官细胞活力下降、炎症反应及白蛋白摄取减少。

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随后，将预先损伤的肾脏类器官与由心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞组装而成的成熟心脏微组织在TransWell系统中静态共培养72小时。结果显示，阿霉素损伤组共培养的心脏微组织活力显著下降，收缩功能出现收缩时间延长、舒张延迟等动力学障碍，而肌节结构保持完整，表明功能缺陷先于结构破坏。同时，CD31免疫荧光显示内皮网络破坏、内皮细胞显著丢失。综上，受损肾脏类器官通过间接旁分泌信号诱发心脏微组织的继发性损伤。（图2）

图2. 受损的肾脏类器官（kOs）与心脏微组织（cMTs）共培养后，间接引起了心脏组织的功能障碍和内皮细胞损伤。

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为阐明器官间交流的分子基础，对共培养后的肾脏类器官和心脏微组织进行了批量RNA测序。结果显示，阿霉素处理引起肾类器官中4395个基因差异表达，心脏微组织中1663个基因差异调控，而庆大霉素仅引起少量基因改变，效应明显较弱。通路富集分析表明，两类组织在凋亡、炎症和氧化应激等通路上均表现出显著激活，纤维化相关标志物则主要在肾脏一侧上调。其中，肾脏类器官以氧化应激和细胞因子产生通路的上调为主，心脏微组织则表现为心肌收缩和内皮细胞增殖相关基因的下调。值得注意的是，肾脏中细胞因子产生的上调与心脏中趋化因子反应的激活相互呼应，提示旁分泌信号可能是肾脏到心脏损伤传播的关键机制。（图3）

图3. 阿霉素损伤的肾脏类器官和共培养的心脏微组织的转录组学分析。

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本研究成功构建了基于人iPSC来源的肾脏类器官与心脏微组织的心肾共培养模型，在体外重现了肾损伤向心脏传播的关键特征，包括收缩动力学受损和内皮丢失，而心肌细胞结构在早期得以保留。转录组分析显示两类组织共享凋亡、炎症和氧化应激通路的激活，提示旁分泌信号介导了器官间通讯。

该模型的价值在于将肾脏与心脏整合为功能轴，弥补了既往类器官研究仅聚焦单一器官的不足，并在表型和分子层面与心肾综合征3型的临床特征相一致。同时，模型也存在局限：静态培养缺乏血流动力学因素，72小时窗口仅捕捉早期亚急性变化，且损伤传递的因果关系尚未明确。未来可引入器官芯片和患者来源hiPSCs提升生理相关性，延长培养时间观察慢性重塑，并通过靶向实验解析分子机制。该平台为心肾综合征的药物筛选和机制研究提供了新的工具。

参考文献：

Gabbin B, Gallant J, Liu F, Mei H, van Meer BJ, Rabelink TJ, Mummery CL, Vanslambrouck JM, van den Berg CW, Meraviglia V, Bellin M. In vitro modeling of renal injury-induced cardiac effects using human iPSC-derived organoids. Cell Commun Signal. 2026 May 6.