近日，京都大学Yokokawa团队在Advanced Drug Delivery Reviews发表综述，系统梳理了从传统细胞模型到类器官整合芯片的技术演进，聚焦其在药物肾毒性与膀胱递送评估中的定量预测能力。

药物研发中近90%的候选分子在临床阶段失败，肾毒性是主因之一。传统动物模型因种属差异难以预测人体反应，静态细胞培养又无法维持转运蛋白表达。微流控芯片与类器官的融合，正在为这一困境提供工程化路径。

肾脏是药物主要清除途径，药物性肾损伤占临床急性肾损伤的20%~30%。传统2D培养的肾细胞会发生"表型漂移"，关键转运蛋白（OAT1/3、OCT2）表达急剧下降。膀胱类器官则呈封闭囊泡结构，无法评估经尿道给药的渗透性。

微生理系统（MPS）的核心贡献：通过流体剪切力驱动细胞极化与转运蛋白定位，通过物理分隔实现血管侧与尿流侧的独立取样，获得可用于药代动力学建模的定量参数。

图1. 肾脏和膀胱结构及与药物递送和MPS建模相关的主要细胞类型概述

肾小球芯片

肾小球滤过屏障是决定生物大分子半衰期的第一道关口。Musah等人将人诱导多能干细胞（hiPSC）来源足细胞与内皮细胞整合入芯片，施加周期性机械应变与流体流动，成功诱导足突形成及裂孔膜蛋白表达。仿生曲率与压力控制可进一步改善成熟度。

图2. 从静态培养系统到基于微流控的肾单位芯片平台的体外肾脏模型

近端小管芯片

近端小管是药物重吸收与排泄的主要场所。早期模型证明管腔灌注与剪切力是恢复极性与转运功能的前提。突破性进展来自iPSC来源系统：Aceves等人证实类器官来源上皮细胞OAT1/3表达显著上调。Ma等人建立双通道芯片，利用LC-MS精确测量了阿德福韦、瑞舒伐他汀等临床底物的跨细胞通量，所得清除参数可直接输入生理药代动力学（PBPK）模型进行人体预测。

多节段集成

现有芯片多独立建模单个节段。微流控梯度发生器、可灌注血管床及谱系特异性分化方案的汇聚，为构建模块化肾单位芯片奠定基础。未来实现肾小球-近端-远端液路耦合，将能完整模拟药物从滤过到浓缩的全过程。

图3. 用于结构重建与功能评估的代表性肾小球芯片和近端小管芯片平台

膀胱芯片通过引入周期性机械牵张与连续尿流，重建了分层尿路上皮屏障。开放架构解决了类器官"封闭腔"问题，可直接进行顶端药物递送评估。该平台已成功再现尿路致病性大肠杆菌的胞内细菌群落形成及抗生素治疗后再生——这一现象直接关联临床复发。

产业化方面，技术转移可行性已被证实：人近端小管芯片可在独立实验室复现。MPS来源参数可整合入PBPK建模，对siRNA和ADC等新模态尤其关键。FDA现代化法案3.0已为新方法学建立正式资格认定路径。

图4. 用于远端肾单位和膀胱建模的专用微生理平台

血管化是核心瓶颈。Kroll等人通过在双通道芯片中建立血管内皮生长因子（VEGF）梯度，引导类器官内源性微血管向外萌出并与外部血管吻合，实现了2 MDa葡聚糖灌注。这目前是实现全血管化肾脏模型的最可行路径。

图5. 人肾脏类器官的多组学整合分析及转化模型构建

图6. 具有代表性的血管化工程策略概述

实时传感方面，跨上皮电阻（TEER）仍是主流。新型系统实现TEER与电容同时记录，可区分屏障通透性增加与细胞物理脱落。光学与电化学传感器可捕捉代谢扰动，在细胞死亡前早期预警。

图7. 代表性生物传感器集成平台：用于细胞生理学的实时无标记监测

自动化与AI已显著提升分化效率。Maholo机器人系统实现首次分化即<10%变异系数。AI驱动的闭环质控可实时监测打印缺陷、优化生物墨水配方，为规模化制造奠定基础。

生物成熟度：当前所有体外平台转运蛋白表达仍不完全，hiPSC来源细胞呈胎儿样表型。人源肾小管类器官（来自活检或尿液）可传代、冻存且兼具近端与远端功能，是值得关注的中途方案。

材料问题：聚二甲基硅氧烷（PDMS）吸附小分子药物可严重低估毒性阈值。向医用级非吸附材料（COC、COP等）过渡是紧迫任务。

标准化：美国机械工程师协会（ASME）与美国材料与试验协会（ASTM）已为生物打印硬件与生物墨水建立标准框架，但生物学层面的共识方案仍需跨实验室协作。以临床基准化合物建立的参考数据集，是监管接受的前提。

Maass等人已展示完整转化工作流：从肾脏MPS测量KIM-1释放动力学，校准PBPK模型，成功预测人体生物标志物谱，并在计算机中优化给药方案。这一迭代闭环——体外数据驱动临床预测——为系统性填补转化鸿沟提供了模板。

微流控整合的肾脏与膀胱类器官正从"结构仿生"走向具备定量转运功能的"预测性人源平台"。3D生物打印、AI质控与标准化协议将推动其规模化，最终与患者特异性iPSC及多器官芯片结合，实现"数字孪生"精准医疗，切实降低临床损耗率。

参考文献：

Ma, C et al. “Microfluidics meets organoids: Kidney and bladder-on-Chip models for preclinical drug delivery assessment.” Advanced drug delivery reviews vol. 235 (2026): 115887.