研究主题：

基质刚度通过早期损伤与生酮程序引导肾脏修复

研究概要：

尽管急性肾损伤（AKI）传统上被视为肾小管中心性疾病，但成纤维细胞和周细胞作为细胞外基质（ECM）的主要生产者，其早期活跃参与日益受到重视。本研究结合基因与药理学AKI模型、组织工程、数据非依赖性采集（DIA）全局与磷酸化蛋白质组学及空间转录组学，绘制了损伤后脱细胞肾脏ECM支架的蛋白质组图谱。研究发现微纤维相关蛋白2（Mfap2）是主要来源于成纤维细胞/周细胞的核心基质成分，其缺失会破坏肾脏结构并加重AKI。机制上，Mfap2通过大肿瘤抑制激酶1（LATS1）介导的非经典Hippo通路，经雌激素受体2（Esr2）转录抑制下调生酮关键酶Hmgcs2，并增加蛋白质琥珀酰化。而Esr2激动剂可恢复Mfap2缺陷模型中的Hmgcs2水平并改善肾功能。

研究主题：

Lipocalin-2通过抑制CLUH诱导线粒体功能障碍并参与肾脏疾病

研究概要：

脂质运载蛋白2（LCN2）是一种在肾损伤后表达升高的分泌蛋白，参与慢性肾脏病（CKD）发生，但其导致线粒体功能障碍的机制尚不清晰。本研究通过质谱鉴定LCN2相互作用组，发现其与聚集线粒体同源蛋白（CLUH）形成复合物。CLUH通过结合线粒体蛋白编码信使RNA（mRNA）并促进其翻译来调控线粒体稳态。研究证实LCN2可抑制CLUH活性，导致核周线粒体聚集。在肾小管细胞中，肾损伤后CLUH表达与活性下降，而LCN2升高。在CKD患者中，CLUH表达与肾脏病变及功能丧失呈负相关。肾单位特异性Cluh敲除可诱导线粒体功能障碍、间质纤维化及肾功能丧失。

研究主题：

角蛋白18作为乳酰转移酶通过调控Fas转录触发糖尿病肾病坏死性凋亡

研究概要：

组蛋白乳酰化及坏死性凋亡在糖尿病肾病（DKD）发病中的作用日益受到关注。本研究发现乳酸诱导的组蛋白H3第18位赖氨酸（H3K18la）与H3K27位赖氨酸（H3K27la）乳酰化通过上调Fas转录促进坏死性凋亡及DKD进展。机制上，角蛋白18（KRT18）被鉴定为一种乳酰转移酶，负责调控H3K18la和H3K27la水平。人参皂苷Rc（gRc）可通过竞争KRT18的乳酸结合位点抑制其乳酰转移酶活性。在DKD模型中，gRc治疗可降低KRT18、H3K18la、H3K27la及Fas水平，减轻坏死性凋亡、肾纤维化并改善肾功能。该研究揭示了KRT18作为乳酰转移酶促进DKD的新机制，并为靶向治疗提供了潜在策略。

研究主题：

靶向Fibrillin-1破坏纤维化微环境形成并改善肾纤维化

研究概要：

肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）的共同终末途径，由纤维化微环境驱动，但该微环境调控成纤维细胞行为的机制尚不清楚。本研究通过空间转录组学定位发现微纤维蛋白1（FBN1）富集于纤维化微环境中，并强效刺激成纤维细胞活化。机制上，肾小管来源的FBN1与成纤维细胞表皮生长因子受体（EGFR）结合，触发持续丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，加速纤维化。使用药理学抑制EGFR/MAPK信号可阻断该效应。通过高通量筛选，发现岩藻甾醇可作为FBN1-EGFR互作干扰剂，竞争性阻断二者结合，进而抑制MAPK激活并减轻肾纤维化。该研究表明FBN1是纤维化微环境的核心功能分子，而靶向破坏FBN1-EGFR互作是一种有前景的抗纤维化策略。