荷兰团队开发血管化肾脏类器官平台，为药物肾毒性筛查提供新工具
来源:华津生物微信公众号
|
作者:华津生物
|
发布时间 :2026-08-12
|
67 次浏览:
|
🔊 点击朗读正文
❚❚
▶
|
分享到:
荷兰马斯特里赫特大学团队建立四策略集成平台：①胶原海绵提供3D支撑，②脂肪来源SVF预血管化形成CD31⁺网络，③U-CUP生物反应器施以低速间质流（维持肾小球结构），④猪肾dECM水凝胶封装。低速灌注下PODXL⁺肾小球样结构紧密环绕CD31⁺血管，提示旁分泌介导的内皮重组。他克莫司毒性测试显示肾单元与血管协同损伤（CC₅₀~70μM），单纯SVF组无损伤，证明血管毒性依赖于肾上皮-内皮互作。该平台为药物肾毒性同步评估肾小管与血管损伤提供了新工具。
近日，荷兰马斯特里赫特大学Carlos Mota教授团队在Advanced Healthcare Materials（IF = 9.6）在线发表题为《Vascularization of Human iPSC-Derived Kidney Organoids Using Perfusion Culture, Pre-Vascularized Collagen Scaffolds, and Decellularized Extracellular Matrix》的研究论文。该研究针对人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的肾脏类器官缺乏功能性血管网络这一长期瓶颈，提出并验证了一种整合多种工程策略的体外血管化新方案。
研究者将四个核心要素有机结合：利用胶原海绵作为支撑骨架，引入从脂肪组织中提取的基质血管组分（SVF）作为血管细胞的直接来源，采用U-CUP灌注生物反应器提供可控的动态流体环境，并用猪肾脱细胞细胞外基质（dECM）水凝胶封装类器官以模拟更仿生的微环境。
图1. 利用SVF预血管化胶原海绵和hiPSC来源肾脏类器官建立共培养系统
通过系统的条件优化，他们首先发现1.5%的胎牛血清（FBS）便足以支持SVF自组装成CD31阳性的血管样网络，同时避免了高浓度血清对类器官肾单位分化的潜在干扰。
图2. 胎牛血清补充对胶原海绵SVF预血管化和肾脏类器官血管化的影响
在灌注流速的对比实验中，研究揭示了低速的间质流速更有利于在维持肾小球样结构完整的前提下促进血管形成。而高速灌注虽能催生出更致密、分支更多的血管丛，却以破坏类器官原有形态和肾小球结构为代价。这一重要发现表明，血管化程度的提升并不等同于组织质量的改善。
值得关注的是，在含有SVF的共培养体系中，研究者观察到了PODXL阳性的肾小球样结构紧密环绕CD31阳性血管网络的现象，这一空间组织特征在无SVF的对照组中未曾出现。这提示SVF提供的旁分泌信号可能促进了肾小球内皮细胞的重组，朝着模拟早期体内肾小球血管化的方向迈出了关键一步。
图3. 在有或无SVF预血管化的情况下，静态和灌注培养下胶原海绵支架中肾脏类器官的血管化
此外，dECM封装既能有效保留肾小球结构，也支持血管的浸润性生长，尽管它在静态条件下会使类器官体积略有减小。
图4. 在有或无SVF预血管化的情况下，静态和灌注培养下猪dECM包封肾脏类器官的血管化
为了展示该平台的实用性，研究者进行了他克莫司（一种已知具有肾毒性的钙调磷酸酶抑制剂）的初步毒性测试。结果显示，肾脏类器官呈现出明确的剂量依赖性损伤，其半数细胞毒性浓度（CC₅₀）约为70 μM，伴随有肾脏损伤标志物KIM-1的显著上调，并且血管结构完整性也遭到破坏。相比之下，不含类器官的SVF预血管化支架在相同药物处理下几乎未受到损伤，这表明单纯的内皮细胞对他克莫司并不敏感，血管毒性的显现依赖于肾上皮-内皮之间的相互作用。
图5. 他克莫司对肾脏类器官血管及肾单位结构的破坏作用
总而言之，这项概念验证性研究成功建立了一个融合生物材料、细胞共培养与动态力学刺激的集成化平台，不仅有效促进了肾脏类器官的血管化与结构保持，还初步展现了其在药物肾毒性筛查中同时评估肾单位和血管损伤的潜力。该平台的设计原则对于其他面临血管化瓶颈的类器官系统，同样具有重要的借鉴意义。
参考文献：
Kearney H, Mazzoleni A, Martin I, Moroni L, Muraro MG, Mota C. Vascularization of Human iPSC-Derived Kidney Organoids Using Perfusion Culture, Pre-Vascularized Collagen Scaffolds, and Decellularized Extracellular Matrix. Adv Healthc Mater. 2026 Aug 10:e71526.
