研究主题：

张力驱动哺乳动物肾脏集合管成熟

研究概要：

器官成熟是基本生物学过程，也是类器官再生医学的主要挑战。肾脏成熟过程中，肾髓质渗透压升高以浓缩尿液，但这种极端环境是否反过来促进肾脏成熟尚不清楚。本研究表明，高张力（即盐）主要经由活化T细胞核因子5（NFAT5）驱动髓质集合管（CD）的形态学、转录及功能成熟，这在体外和体内均发生。将高张力与促成熟激素相结合，研究者建立了人髓质CD类器官的稳健成熟方案及测量CD类器官水通透性的功能测定方法，从而能够模拟三种疾病状态：NFAT5缺失、锂诱导性及先天性肾性尿崩症。综上，高张力驱动哺乳动物肾脏成熟，为最大化类器官在未来治疗中的潜力提供了有前景的平台。（详情点击这里）

研究主题：

利用多谱系人胎儿肾脏类器官模拟Wilms瘤发生，揭示肿瘤起源细胞与特异性驱动因素

研究概要：

肾脏器官发生失调可导致Wilms瘤（WT）——一种常见的小儿肾脏癌症。基因组学研究已鉴定出众多与WT相关的突变，但由于缺乏能保留发育中肾脏完整谱系多样性的人类模型，WT的细胞起源和驱动突变仍不明确。本研究建立了体外条件，生成三维人胎儿肾脏类器官（FekOs），再现了体内肾脏细胞异质性及复杂组织的部分特征。FekOs忠实重现了输尿管芽（UB）结构和肾单位的空间排列，并可长期扩增。对WT临床相关突变进行筛选，鉴定出导致肿瘤样新生物的关键驱动突变及其组合。值得注意的是，从胎儿肾组织中分离出不同谱系，分别生成UB类器官和肾单位类器官，从而将驱动突变映射到其特定细胞起源。该模型为不同突变及其组合如何驱动Wilms瘤发生提供了见解，为推进人类肾脏发育疾病研究提供了可扩展的平台。

研究主题：

肾脏类器官中葡萄糖升高诱导组织内在炎症并驱动上皮脱离

研究概要：

糖尿病肾病涉及高血糖、炎症和上皮细胞功能障碍，但这些因素之间的关系尚不清楚。本研究表明，经高糖处理的人肾脏类器官表现出上皮脱离表型，其由组织内在的促炎细胞因子上调驱动，并可被治疗性靶向。高糖诱导类器官形态学恶化，表现为足细胞和肾小管细胞脱离而无细胞毒性。添加细胞因子可使类器官对中等浓度的高糖敏感化。转录组分析显示，高糖水平影响细胞因子、炎症、信号传导和细胞黏附通路，与人类糖尿病肾脏的变化相似。细胞因子和信号通路抑制剂可挽救高糖表型，且该表型不依赖渗透效应。因此，葡萄糖升高触发组织内在炎症级联反应，在上皮细胞中产生器官特异性表型。这一范式对于理解和潜在治疗肾脏及其他器官的糖尿病并发症具有相关性。（详情点击这里）

研究主题：

表征人诱导多能干细胞（hiPSC）来源肾脏类器官作为评估药物诱导肾毒性的平台

研究概要：

药物诱导肾毒性是FDA批准药物撤市的主要原因之一。动物模型和二维细胞培养方法不能忠实再现人类肾组织的结构和药物反应。因此，本研究目标是开发肾脏三维类器官模型，为筛选药物潜在肾毒性提供生理相关平台。研究中，肾脏类器官通过涉及中胚层诱导、类器官形成和肾脏分化的过程创建。免疫荧光成像用于分析和定量评估肾脏相关细胞（包括内皮细胞和肾小管细胞）的存在。随后将多细胞肾脏类器官暴露于浓度递增（25–800 µM）的四种毒性水平不同的肾毒性药物：顺铂、庆大霉素、地塞米松和丙磺舒。顺铂和庆大霉素代表高毒性药物，地塞米松和丙磺舒代表低毒性药物。通过评估细胞死亡来评价细胞损伤。结果显示，药物处理的类器官表现出剂量依赖性的细胞死亡增加，高毒性药物导致显著的细胞死亡。这些发现为肾脏类器官作为研究肾毒性损伤的有价值平台提供了初步支持。进一步优化类器官成熟和毒性测定，有望增强基于肾脏类器官的体外肾毒性测试平台的可靠性和生理相关性。（详情点击这里）