常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏疾病，也是导致肾衰竭的主要单基因病因。长期以来，托伐普坦作为唯一的疾病修饰疗法，虽验证了cAMP抑制的治疗思路，但其使用受限于多尿副作用和肝毒性风险，且仅能延缓疾病进展，无法根治。

近期发表于Kidney360的综述《Emerging Therapies in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease》系统梳理了ADPKD治疗领域正在快速兴起的多维度策略，标志着该病管理正从单一通路干预迈向多机制、分层式、个体化治疗的新时代。

ADPKD的根源在于多囊蛋白功能缺失，导致纤毛钙信号紊乱、cAMP水平升高、细胞代谢重编程（转向糖酵解），进而驱动囊泡增殖与扩张。最新综述将新兴治疗策略归纳为以下几个关键方向，并已有多项疗法进入临床试验阶段：

1. 恢复多囊蛋白表达：基因剂量疗法

• 抗miR-17寡核苷酸（Farabursen）：miR-17过表达会抑制*PKD1/PKD2*翻译，降低多囊蛋白水平。新型ASO药物通过抑制miR-17，恢复多囊蛋白表达，在临床前模型中显著减少囊肿负荷。

• PC1折叠纠正剂（VX-407）：针对约30%的PKD1错义突变导致蛋白错误折叠、滞留于内质网的问题，小分子药物VX-407作为药理性分子伴侣，帮助突变蛋白正确折叠并运输至纤毛膜，已进入基因型选择的II期临床试验。

2. 阻断局部生长信号：靶向IGF-1通路

• 抗PAPP-A单克隆抗体（ABBV-CLS-628）：PAPP-A是一种金属蛋白酶，在囊肿微环境中切割IGFBP-4，释放活性IGF-1，促进囊肿上皮增殖。单抗药物通过抑制PAPP-A，局部降低IGF-1活性，显著减缓囊肿生长，目前已进入全球II期试验。

3. 代谢重编程治疗：调整能量与合成代谢

• 二甲双胍：作为AMPK激活剂，抑制mTORC1信号、降低cAMP-CFTR介导的氯离子分泌，其大规模III期试验（IMPEDE-PKD）正在进行中。

• 贝派度酸（Bempedoic acid）：ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，抑制脂肪合成，临床前研究显示与托伐普坦联用具有协同效应。

• GLP-1受体激动剂：除减重、改善胰岛素敏感性外，还具有抗炎、抗纤维化及线粒体支持作用，其ADPKD专用试验已启动。

• 饮食干预：热量限制、限时进食、生酮饮食等可抑制mTORC1、增加酮体、促进脂肪酸氧化，在早期试点研究中显示出减缓疾病进展的潜力。

4. 新型cAMP调控：PDE4激活剂

作为cAMP水解的关键酶，长型PDE4亚型在囊肿上皮中高表达。其变构激活剂可局部增强cAMP水解，降低PKA活性，抑制囊肿生长，且不引起多尿副作用，目前正迈向首次人体试验。

5. 基因疗法与编辑：迈向功能性治愈

最令人振奋的进展之一是动物模型显示，在囊肿形成后重新表达Pkd1或Pkd2，不仅可阻止疾病进展，甚至可使囊肿消退、肾小管结构恢复正常。这证明ADPKD在适当条件下是可逆的。当前研发重点包括：

• 递送载体优化：通过定向进化开发肾趋向性AAV载体，或使用脂质纳米颗粒等非病毒平台。

• 编辑策略多样化：包括CRISPRa上调基因表达、碱基编辑纠正点突变、反式剪接实现大片段基因插入等。

• 微型PC1构建体：全长PKD1编码区过大（~13 kb），目前正在开发保留功能的截短型转基因作为过渡策略。

表4. 系统梳理并比较了当前处于不同研发阶段的ADPKD基因治疗策略，包括cDNA转导、CRISPR激活（CRISPRa）、碱基编辑、先导编辑、反义寡核苷酸以及翻译通读/剪接调控等六大技术方向。该表从载体装载需求、基因编辑范围、肾脏递送可行性、作用持久性和当前临床开发状态五个维度进行了横向对比，为评估不同基因治疗路径的技术特点与转化潜力提供了框架性参考。

多项临床试验因疗效不足或安全性问题终止，包括：

• Venglustat（葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂）：II/III期试验因无效而停止。

• GLPG2737（CFTR抑制剂）：II期试验未显示疗效。

• Lixivaptan（选择性V2受体拮抗剂）：因一例显著转氨酶升高病例，开发暂停。

这些经验强调了临床前模型的预测价值、可靠生物标志物的必要性以及长期用药安全性筛查的重要性。

综述指出，未来ADPKD治疗将呈现分层化、组合化趋势：

• 近期：托伐普坦联合代谢调节剂（如二甲双胍、GLP-1激动剂）及信号通路抑制剂（如抗PAPP-A单抗）。

• 中期：引入基因型特异性疗法（如PC1折叠纠正剂）和无多尿副作用的cAMP调节剂（如PDE4激活剂）。

• 远期：基因编辑或基因增强疗法，旨在持久提升多囊蛋白水平至高于致病阈值，实现功能性治愈。