2026年4月，《Cell》（IF 42.5）发表的题为“New approach methodologies for drug discovery”的系统性综述指出，传统动物模型因物种差异导致超过90%的候选药物在临床试验中失败，以人为中心的新方法学正逐步成为药物研发的核心评价体系。值得注意的是，综述多次以肾脏类器官作为典型范例，凸显其在疾病建模、药物筛选及转化验证中的重要代表性。

传统药物研发面临着严峻的高失败率问题。统计数据显示，超过90%的候选药物在临床试验阶段失败，其中约55%归因于缺乏临床疗效，约28%归因于不可控的毒性。综述指出，疗效失败主要归因于“不可避免的物种特异性差异、模式生物与人类之间的根本生物学差异，以及当前模型捕捉人类疾病表现和治疗反应复杂性的能力有限”。毒性问题则可能源于靶点相关或非靶点相关效应、代谢改变、微生物组相关的药物毒性及其他未预期的毒性机制。

面对这一困境，美国食品药品监督管理局（FDA）与美国国立卫生研究院（NIH）近年来启动了系统性的政策调整。FDA现代化法案2.0（2022年）“取消了临床前评估中对动物研究的要求，并正式承认了人类相关的方法”。NIH则通过以下方式构建了支持这一转型的科学基础设施：发布干细胞研究指南（2009年）、通过国家转化科学推进中心启动组织芯片项目（2012年）、扩大对新方法学（NAMs）的投资，并与允许替代测试策略的授权立法（2023年）相配合，建立了首个国家类器官开发中心（2025年）。

图1. 药物发现变革性转变的时间线

在这一新范式下，NAMs主要包括三大技术平台，三者功能互补、协同推进。

• 基于干细胞的2D细胞模型，利用人类多能干细胞的分化能力，可生成人体几乎任何细胞类型。通过重建患者和疾病特异性的遗传背景，这些模型能够连接分子层面的发现与临床相关的人类生理学。它们支持以高效、低成本的方式生产多种细胞类型、报告细胞系和遗传修饰工具，适用于高通量药物筛选。但当前模型仍存在局限：难以完全重现与年龄相关的表观遗传特征，细胞在结构和代谢上呈现不成熟状态，疾病特征的重现不够完整，不同批次之间的表型也存在差异。

图2. 基于细胞模型的NAMs：患者来源的iPSC筛选平台

• 基于类器官的3D模型，则更进一步，通过细胞自组织形成复杂的三维结构，其中包含多种相互作用的细胞类型，能够更真实地模拟人体器官的结构与功能。然而，这类系统仍面临诸多挑战：多细胞类型多样性不足，缺乏功能性血管，细胞成熟度有限，也缺少真实的生物物理和组织特异性微环境。此外，长期培养患者来源的类器官存在困难，规模化生产均一成熟的类器官不易实现，不同样本的衍生成功率也存在差异。

图2. 基于多细胞模型的NAMs：用于人体组织建模的类器官平台

• AI/计算模型，正在重新定义药物发现的各个环节，包括疾病诊断、小分子筛选、虚拟筛选、药效预测、药物重定位，甚至临床治疗方案的辅助选择。但其性能高度依赖数据质量、计算资源和可重复性，预测结果通常需要在生物实验中进一步验证。同时，计算方法容易受到数据集偏差的影响，随着临床实践和患者群体的变化，其预测准确性也面临挑战。

图4. 基于计算模型的NAMs：预测性药物发现的工作流程

综述指出，新方法学如同模块化的“乐高工厂”，可将上述三类平台统一到一个预测性的、与人类相关的药物发现管道中。具体而言，管道可从AI/计算模型开始，用于初步药物筛选、候选药物设计和微环境设计；随后通过化学分析策略精炼分子相互作用；最后由干细胞或类器官模型进行功能验证和毒性评估。三者协同，利用各自领域的优势，共同覆盖从疾病建模、药物设计到疗效测试的药物发现全链条。

图5. 基于NAMs的以人为中心的药物发现整合流程

在疾病建模与药物发现方面，集合管类器官鉴定出视黄酸受体激动剂能够抑制常染色体显性多囊肾病的囊肿形成；随后使用人类肾脏类器官的研究发现了新型rapalog AV457，与依维莫司相比，它实现了更优越的安全-疗效平衡；此外，WT1被确定为肾母细胞瘤发生和儿科肾脏肿瘤发生中祖细胞进展与肿瘤抑制的关键调节因子。

在技术标准化层面，诸如UniMat这样的工程平台能够实现可扩展、均一且成熟的肾脏类器官的生成。

在先进模型整合方面，具有动态流动的肾脏类器官芯片能够对常染色体隐性多囊肾病进行机制解析，而移植后经灌注的肾脏类器官则允许在生理相关环境中进行药效学测试。

就跨器官适用性而言，来自患者组织和人类多能干细胞的类器官系统，涵盖脑、视网膜、心脏、肺、肝、肾、胃、胰腺和骨骼肌，揭示了药物敏感性和药物重定位的机会。

多个源自NAMs的候选药物已进入临床试验。干细胞模型方面，ropinirole、bosutinib和ezogabine均已用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的治疗测试。类器官模型方面，YAQ-001已完成肝硬化患者的安全性和耐受性试验。AI模型方面，INS018-055已进入特发性肺纤维化的临床试验，从设计到临床仅用18个月。

此外，首个仅凭人类血管化类器官疗效数据获得FDA新药临床试验申请批准的肿瘤药物已经出现。

干细胞模型、类器官模型与AI/计算模型三类平台的协同整合，正推动NAMs构建一个全新的药物发现范式。肾脏类器官的研究进展表明，标准化、模块化与跨器官适用性是这一路径得以实现的关键要素：标准化是实现类器官可重复生产与规模化应用、进而获得监管认可的前提；模块化是构建灵活组合平台、从而覆盖从疾病建模到疗效测试全链条的基础；跨器官适用性则是验证该范式在多个器官系统中有效性的必要条件。

综述在结论部分明确指出：过去30年，动物模型塑造了药物发现；而未来30年，以人为中心的NAMs将重新定义并很大程度上取代这一传统范式。