2026年4月，美国斯坦福大学Joseph C. Wu团队在国际权威期刊Science（IF 45.8）发表了题为“Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies”的综述文章，系统梳理了新方法学（NAMs）在药物研发中的应用现状与发展方向。文章从人类细胞系统、微生理平台、人工智能三个维度展开论述，并提出了整合这些技术的路线图设想。

药物研发长期面临动物模型与人体生物学之间的物种鸿沟，超过90%的候选药物在临床前表现良好却在人体试验中失败。随着寡核苷酸药物、抗体偶联药物、靶向蛋白降解剂等新型疗法的出现，这一问题更加突出，因为这些疗法的作用靶点或通路在动物体内往往并不存在。近年来，监管层面出现了一些变化。2022年12月，美国通过FDA现代化法案2.0，明确NAMs可作为动物实验的替代方案；2025年12月，FDA现代化法案3.0进一步强化了这一立场；英国也在2025年底发布了《替代动物实验的科学战略》。这些政策信号表明，NAMs的系统性应用正在获得制度层面的支持。本文基于该综述的框架，梳理NAMs三大技术支柱的核心内容与整合路径。

图1. 推动NAMs应用进程的全球监管里程碑

1. 人类细胞系统：预测建模的基础

人类细胞系统主要涵盖三种类型：原代细胞、永生化细胞系和干细胞。

原代细胞直接从人体组织分离获得，如原代肝细胞、心肌细胞等，保留了成熟组织的代谢程序和电生理特性，生理相关性较高，但受限于供体来源、个体差异大且扩增能力有限。

永生化细胞系如HEK293、HepG2等，经过基因改造后可无限传代，具有良好的可扩展性和实验重复性，适合高通量筛选，但其遗传背景和表型特征与原生组织存在差异。

干细胞包括成体干细胞和多能干细胞。成体干细胞维持组织特异性的表观遗传特征，分化潜能相对受限。多能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）则能够分化为心肌、肝脏、神经等多种细胞类型。其中，诱导多能干细胞（iPSC）技术使得在不依赖胚胎组织的前提下建立患者特异性模型成为可能。

在模型选择上，应取决于疾病的主要驱动因素。iPSC模型适用于基因明确驱动的疾病，因其保留了供体的突变和风险变异。而对于环境暴露、慢性炎症等因素主导的疾病，原代细胞可能更能保留疾病相关表型。需要留意的是，iPSC来源细胞普遍存在发育不成熟的问题，且重编程过程会重置年龄相关的表观遗传印记。

2. 微生理系统：重构组织复杂性

微生理系统旨在体外重建人体器官的关键结构与功能特征，主要包括类器官和器官芯片两种形式，二者亦可融合为类器官-芯片系统。

类器官：由干细胞自组织形成的三维结构，包含多种细胞类型并维持一定的空间排布。目前，肠道、脑、肝、肾等多种器官的类器官已成功建立。患者来源肿瘤类器官可保留原始肿瘤的组织结构和突变谱，用于功能性药物测试。代表性应用包括：囊性纤维化气道类器官的毛喉素诱导肿胀实验可预测患者对CFTR调节剂的反应；结肠癌类器官筛选发现了EGFR×LGR5双特异性抗体MCLA-158。

器官芯片：与静态培养的类器官不同，器官芯片通过微流控灌注引入血流、剪切力和分子梯度，构建动态的生理微环境。肺芯片可复现呼吸力学下的气体交换；食管腺癌芯片在约12天内预测了新辅助化疗反应，准确性优于静态培养。芯片平台还可整合免疫细胞和微生物组分，用于评估CAR-T细胞疗效或研究宿主-微生物互作。

类器官-芯片融合：将类器官与微流控系统结合，既保留自组织的发育特性，又借助芯片实现持续灌注与微环境调控。例如，脑类器官芯片通过内皮化微通道改善了氧合与神经元成熟；多器官互联系统（如心-肝-骨-皮肤芯片）则可模拟药物在体循环中的药代动力学与药效动力学行为。

当前，微生理系统仍面临设备设计、材料选择、生物输入等方面的标准化不足，限制了跨平台结果的可比性和高通量应用能力。

3. 人工智能：计算引擎的角色

AI在药物研发中的应用可分为三个层面。

分子生成设计：深度学习方法（如Transformer、图神经网络）可从化合物数据库中学习化学规律，生成针对特定靶点的分子结构。TNIK抑制剂的发现是代表性案例，该分子从靶点识别到进入临床测试仅历时18个月。

主动学习与闭环实验：传统高通量筛选在处理复杂生物学问题时效率有限。主动学习策略通过迭代选择最能降低模型不确定性的化合物进行实验，实现预测模型与实验数据的相互校准。Cellarity公司的DrugReflector平台整合强化学习与转录组扰动数据筛选化合物，命中率较随机搜索提高17倍，已推动候选药物CLY-124进入I期临床。

多模态基础模型与AI智能体：BiomedCLIP（基于1500万生物医学图像-文本对训练）、MedFound（1760亿参数的医学大语言模型）和TITAN（整合病理图像与分子谱的模型）等案例表明，此类模型可用于跨尺度数据整合与表型关联推断。在AI智能体方面，“虚拟实验室”由大语言模型驱动，协调多个专业AI工具设计SARS-CoV-2纳米抗体，从92个候选分子中验证出2个有效抗体，被视为“作为合作科学家的智能体AI”的早期形态。

AI应用同样面临挑战，包括数据碎片化、模型可解释性不足、报告标准不统一等，需建立透明的文档记录、共享基准和独立验证流程。

图2. NAMs平台融合推动以人类为中心的药物研发

将NAMs嵌入药物研发流程，可遵循四步设想。

第一步，实验室闭环。将高通量实验输出持续输入预测模型，模型生成的假设再指导下一轮实验。抗体工程和LUMI-lab自主脂质筛选两个案例可作为这一模式的说明。

第二步，人体器官芯片用于药代动力学（PK）与安全性评估。肝-肾-肠互联芯片结合基于生理的药代动力学（PBPK）模型可模拟人体首过代谢和系统暴露；商业化肝芯片已被FDA ISTAND计划接受为药物性肝损伤预测工具。

第三步，培养皿临床试验。利用大规模、分子特征明确的类器官或iPSC生物库，在体外评估治疗反应的人群异质性。结直肠癌类器官预测化疗反应、iPSC心肌细胞用于综合性体外致心律失常评估（CiPA）、iPSC内皮平台指导洛伐他汀再利用等，均为代表性案例。

第四步，数字-实验孪生。将iPSC来源的基因型与表型数据、微生理系统（MPS）提供的PK参数与真实世界临床数据相结合，构建患者特异性模拟系统。数字孪生被划分为五个成熟度等级，当前大多数应用处于第一至第二级（静态或部分纵向表征）。室性心动过速消融规划、肿瘤-药物相互作用预测、房颤筛查策略优化等属于早期应用探索。

图3. 以人类为中心的实验室闭环驱动药物迭代发现

图4. 患者来源器官芯片回路用于药物评价与培养皿临床试验

监管方面，NAMs面临的主要近期挑战在于制度准备而非技术创新。监管机构正在尝试为人类相关模型建立资格认定路径，但全球协调仍不充分。美国国立卫生研究院（NIH）于2025年设立的标准化类器官建模中心被视为推动可重复性和标准化的机构性举措。

伦理方面，NAMs在减少动物使用的同时也带来新的伦理问题，包括患者来源材料的知情同意、复杂体外模型的道德地位界定、算法工具影响实验与临床决策的边界等。世界卫生组织（WHO）关于多模态AI模型的指南和国际干细胞研究学会（ISSCR）的干细胞研究指南均强调，需建立动态的、国际协调的伦理监督机制。

教育方面，当前培训体系仍以动物实验范式为根基，需培养能够跨生物学、计算和监管维度整合证据的人才。NIH的人本研究计划是相关努力之一。

未来十年将是NAMs逐步承担更大药物研发角色的过渡期。在此期间，动物研究可能从主要的证据基础，逐步演变为校准NAMs预测性能的参考系统，最终成为仅在必要时使用的补充信息。这一转变的实现需要监管、伦理与教育体系的同步演进。

延伸阅读：肾脏模型——从工具细胞到系统整合

综述在论述NAMs各技术模块时，肾脏作为示例多次出现，形成了一条清晰的应用链条。

在人类细胞系统部分，HEK293这一源自人胚肾的永生化细胞系被列为常用的筛选工具，用于受体信号传导和细胞毒性试验。在微生理系统部分，肾脏类器官-芯片被用作评估T细胞双特异性抗体免疫毒性的平台，通过区分抗原特异性杀伤与非特异性T细胞活化，在人类组织背景下解析了在位效应与脱瘤效应。器官芯片技术覆盖范围的论述中，肾脏被列为已建立的主要器官系统之一。在整合路线图部分，肝-肾-肠互联芯片回路结合生理药代动力学模型，模拟了人体首过代谢和系统暴露。

此外，在培养皿临床试验的论述中，儿童肾癌来源的肿瘤类器官被纳入患者来源类器官库的列举范围，这类模型保留了原始肿瘤的组织病理结构和基因组多样性，其体外药敏模式与临床结局具有相关性。

从HEK293工具细胞到肾脏类器官-芯片，再到肝-肾-肠互联回路和儿童肾癌类器官，这些应用覆盖了从早期筛选、免疫毒性评估、系统PK模拟到个体化疗效预测的不同研发阶段。这一脉络说明，肾脏模型的NAMs应用并非单一技术的单点突破，而是针对不同问题匹配不同复杂度的验证工具。

总 结

本文系统阐述了NAMs重塑药物研发范式的核心逻辑：以人类细胞与微生理系统为实验基础，以人工智能为计算引擎，构建从靶点发现到临床预测的整合性框架。药物研发的困境根源于物种差异，而解决路径不是改进动物模型，而是直接使用人类来源的实验体系。这些技术共同指向一个目标——让药物评价的证据链建立在人类生物学而非动物替代数据之上。当前，这一转型仍面临标准化、监管协调与人才培养等挑战，但随着技术迭代与制度演进的同步推进，一个以人类为中心的药物研发新范式正在逐步成形。

参考文献：

Wu X, Wu MA, Zou J, Kleinstreuer N, Wu JC. Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies. Science. 2026 Apr 16:eaeb0045. doi: 10.1126/science.aeb0045.