重磅综述！人源类器官技术的新进展与应用——从构建、优化到临床转化
来源:华津生物微信公众号
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作者:华津生物
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发布时间 :2026-05-25
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Hans Clevers团队综述系统阐述人源类器官的构建方法（组织干细胞来源与多能干细胞来源）及四种优化策略：增加上皮/非上皮/结构复杂性、引入物理微环境。TSC类器官擅长上皮区室建模并可长期扩增，PSC类器官适合心脏、肾脏等复杂结构。肾脏类器官已通过共培养实现血管化、通过生物打印制造肾组织片层，并在ADPKD建模和药物肾毒性预测中应用。类器官覆盖靶点发现、筛选、临床前毒理评估及精准医疗全链条，未来需开发合成基质以推动临床转化。
近日，荷兰Utrecht研究所的Hans Clevers教授团队在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF 90.2）发表的题为“New developments and applications of human organoids”的综述，系统梳理了人源类器官的构建方法、优化策略及其在疾病建模和药物研发中的应用，重点介绍了人类组织干细胞来源的类器官，并在相关之处与多能干细胞来源的类器官进行了比较，同时阐述了如何通过增加细胞复杂性、引入微环境因素和工程化手段构建下一代类器官，以及这些模型在药物筛选、毒性评估和个性化治疗中的转化潜力。
这篇综述介绍了建立类器官的两种途径，分别基于组织干细胞（TSC）和多能干细胞（PSC）。
建立TSC来源的类器官，需要先将原代组织通过机械和酶消化的方法解离成单细胞和小细胞团块，随后将这些细胞接种在基底膜基质中，经过1周到1个月的培养，类器官达到完整大小。
建立PSC来源的类器官，可以从人胚胎干细胞（hESC）或诱导多能干细胞（iPSC）开始。iPSC经山中因子（OSKM）重编程后，聚集成拟胚体（EB），拟胚体进一步分化，产生三个胚层之一的细胞。在目标胚层分化出所需器官的祖细胞后，将其包埋在细胞外基质中，再进行扩增和自组织，最终形成三维的类器官结构。在某些方案中，聚集步骤会安排在胚层特化之后进行（在图1中，以“a”上标表示）。
PSC来源的类器官擅长模拟中胚层和神经外胚层发育的早期阶段，因此能建立心脏、肾脏和大脑等结构更复杂的类器官；而TSC来源的类器官则擅长模拟胎儿和成体器官的上皮区室，尤其是内胚层来源的组织，并且可以长期扩增，PSC类器官则在到达发育终点后无法进一步扩增。
这两种方法在模拟的发育阶段、组织类型和扩增能力上各有优势，彼此互补，共同构成了后续复杂应用的技术基础。
综述还探讨了基于现有类器官基础模型，通过四种策略，让类器官更接近真实人体的组织和器官环境。
第一种策略：增加上皮细胞复杂性。这主要通过两种方式实现，一是利用基因组工程直接对类器官进行基因改造，或者通过修改培养基成分来模拟体内的微环境信号，从而诱导产生原本缺失的特定细胞类型。这种方式可以生成包含多种细胞类型的多谱系类器官。
第二种策略：增加非上皮细胞复杂性。通过在类器官培养体系中引入细菌、免疫细胞等非上皮成分，或者在Transwell系统中形成共培养。更进一步，还可以将多种不同类型的类器官或特定的细胞类型组装在一起，形成结构更为复杂的“组装体”，用以模拟体内不同细胞间的相互作用。
第三种策略：增加结构复杂性。通过生物打印、使用水凝胶模具或脱细胞支架等工程学手段，可以对类器官的宏观结构进行塑形，使其脱离简单的球状形态，构建出具有特定空间构型的2.5维或更精密的组织样结构。
第四种策略：引入物理和非细胞环境线索。这通常借助器官芯片平台来实现，通过微流控技术模拟体内的流体流动、机械拉伸、基质硬度以及可溶性信号分子的浓度梯度等物理和化学微环境，使类器官能在更接近生理动态的条件下生长和成熟。
这些优化策略的目标，就是制造出生理保真度更高的下一代类器官，从而能更准确地模拟人体组织。
肾脏类器官正是这些优化策略得到应用的一个具体例证。在增加复杂性方面，通过共培养方法，研究者已能实现肾脏类器官的血管化；同时，生物打印技术不仅被用来生产结构更复杂的肾脏类器官以满足药物筛选，还成功制造出具有功能性近端肾小管节段的肾组织片层。在模型建立的基础上，肾脏与心脏、大脑一样，是利用多能干细胞建立的具有更复杂结构的类器官之一。这些技术积累使得肾脏类器官在疾病建模和药物开发中都得到了应用场景：肾小管类器官被用来模拟常染色体显性多囊肾病；而由于肾脏是药物排泄的关键器官，表达关键转运蛋白的多能干细胞来源肾脏类器官，已被开发用于模拟和预测药物诱导的肾毒性。
这些经过优化的类器官模型具备更高的生理相关性，因而能在药物研发全流程中发挥巨大价值。
在药物发现的最初阶段，即靶点识别与验证环节，类器官可以作为疾病模型，帮助研究人员确认致病机制和潜在的药物靶点。
进入筛选阶段后，类器官则成为大规模的筛选平台，用于识别苗头化合物和先导化合物。
在随后的先导化合物优化和临床前测试阶段，类器官又被用来作为毒性和药效的读本，评估候选药物的安全性和有效性。
最后，在临床试验和精准医疗应用中，类器官作为源自患者的工具，能够预测个体患者对药物的临床反应，从而支持个性化治疗方案的制定。
整个流程从靶点发现开始，历经筛选、优化、临床前与临床测试，最终导向监管审批与上市后监测，而类器官在这一全链条中都展现出重要的应用价值。
展望未来，类器官将继续推动基础生物学和生物医学进步，关键在于平衡模型复杂度与系统简洁性。
早期模型的简化恰好提供了还原论方法，便于将类器官与基因组工程结合，自下而上地重建癌症等疾病，深入解析其遗传机制。类器官种类正扩展至更多物种，为进化比较和病毒学研究提供新平台。增加复杂性有助于研究多细胞互作，但分化结果高度依赖起始材料，因此组装体和器官芯片等方法将发挥更大作用，其中组装体因简便易行更易普及。共培养技术和类器官与人工智能的整合是两大发展趋势，前者重现微环境互作，后者则依赖类器官产生的高质量数据来训练预测模型。
临床转化的核心挑战在于开发符合生产规范的合成基质以替代动物源性产品，同时需在模型复杂性与实验变异性之间谨慎权衡。总之，下一代类器官将作为现有模型的补充，共同深化对人类发育和疾病的理解。
参考文献：
Andersson-Rolf A, Clevers H. New developments and applications of human organoids. Nat Rev Mol Cell Biol. 2026 May 11.
