该综述系统阐述人源肾脏类器官在早产相关低肾单位数量研究中的应用，基于输尿管芽分支重建与功能性血管化两项关键技术突破，建立了可复现人肾发育的体外平台。研究梳理了视黄酸、GDNF及胰岛素样生长因子1等提升肾单位数量的候选分子，并应用于纤维化、肾小管损伤等CKD模型及药物筛选。类器官技术为揭示早产儿肾单位不可逆减少及长期CKD风险提供了可操作的实验模型，未来将向高通量标准化、监管应用及个性化干预方向推进。
人类肾脏发育在妊娠约36周时基本完成，此后不再形成新的肾单位。早产儿因在此节点之前出生，其肾单位数量不可逆地减少且结构不成熟，进而引发长期超滤过、高血压及慢性肾脏病。然而，受限于人类肾脏发育的高度复杂性和缺乏生理相关的人体体外模型，该病理机制的深入研究长期受阻。
为此，荷兰拉德堡德大学医学中心Jitske Jansen团队在Nephron发表的题为“Human kidney organoids to uncover preterm birth-associated low nephron endowment”的综述系统梳理了近年来人源肾脏类器官领域的两项关键技术突破——输尿管芽分支重建与功能性血管化。基于这些进展，肾脏类器官已能够用于模拟肾纤维化，并筛选视黄酸、GDNF及胰岛素样生长因子1等分子干预策略，从而为揭示早产相关肾损伤机制、提升患儿肾单位数量提供了可直接操作的人体实验平台。
人类肾脏从中间中胚层逐步发育为成熟肾单位，过程涉及输尿管芽分支、帽间充质形成，以及肾单位祖细胞经肾小泡、逗状体、S状体阶段，最终形成与集合管连接的肾单位。BMP、GDNF、WNT、Shh等关键信号分子在此过程中发挥重要调控作用。这一自然发育轨迹，构成了肾脏类器官模拟肾发生的生物学基础。
在类器官分化的不同阶段——从中胚层到成熟肾单位——可施加视黄酸、GDNF和胰岛素样生长因子1等分子干预，以促进输尿管芽分支、肾单位形成与成熟。此外，抑制WNT、TGF-β、FGF/RTK等信号通路也有助于改善集合管成熟。这些干预时机与靶点的确定，为提升肾单位数量提供了潜在策略。
图2. 在人源肾脏类器官分化过程中，为促进肾单位数量与成熟度所施加的干预措施
近五年，人源肾脏类器官取得了两项关键技术突破。
第一是输尿管芽分支的重建。研究人员成功构建了可分支的输尿管芽类器官，这些细胞表达GATA3、PAX2、RET等关键标志物，并利用CRISPR基因编辑技术模拟了先天性分支异常。更重要的是，实现了输尿管芽类器官与肾单位祖细胞的融合，形成了相互连接的肾单位-集合管结构。
第二是血管化技术的突破。通过激活HIF1α信号、诱导ETV2内皮细胞分化、采用生物打印技术以及集成肾-器官芯片，研究者成功实现了肾小球内皮细胞的浸润、滤过屏障的成熟，甚至达到了红细胞灌注的水平。
在疾病建模方面，向肾脏类器官培养体系中加入IL-1β、TGF-β、顺铂或制造缺氧环境，可成功诱导纤维化、肾小管损伤及细胞外基质沉积。这些模型已初步用于抗纤维化药物（如HDAC抑制剂）的筛选，以及肾损伤与修复机制的研究。
视黄酸、GDNF和胰岛素样生长因子1是三种有潜力提升肾单位数量的分子。视黄酸通过调控RET表达促进输尿管芽分支，GDNF通过GDNF-RET信号通路驱动分支，胰岛素样生长因子1通过促进细胞存活减轻肾损伤。这些分子可在类器官分化的不同阶段分别加入，用以评估它们对肾单位数量的实际影响。
未来，肾脏类器官的发展将聚焦于高通量与标准化，包括自动化三维成像、人工智能驱动的数据分析以及实验方案的统一规范。在监管层面，类器官有望作为新方法学被纳入药物开发与安全性评估体系。患者特异性诱导多能干细胞来源的类器官，则为个性化精准干预提供了技术基础。
从发育基础的解析到技术突破的实现，再到疾病建模与干预策略的验证，肾脏类器官正逐步打通从基础研究到临床转化的路径。对于早产所致低肾单位数量这一长期被忽视的临床难题，人源肾脏类器官平台提供了前所未有的实验窗口——既可在体外复现人肾发育的关键环节，又能系统评估候选分子的实际效果。尽管在标准化、血管化及功能成熟度等方面仍面临挑战，但随着技术迭代与监管框架的完善，肾脏类器官有望成为推动早产儿肾脏健康精准干预的重要工具。
参考文献：
van den Berge BT, Smeets B, Schreuder MF, Jansen J. Human kidney organoids to uncover preterm birth-associated low nephron endowment. Nephron. 2026 May 18:1-24.
