肾移植是终末期肾病最有效的治疗方式之一，较透析可明显改善患者生存率和生活质量。近年来，器官保存、机械灌注、围手术期管理及感染防治不断进步，推动了肾移植整体水平提高，但其长期疗效仍受多重因素限制^[1-2]。其中，供肾短缺仍是首要瓶颈，供者老龄化及高血压、糖尿病等合并症增多，使供肾质量下降和弃用率上升^[1]。此外，供肾在获取、保存和植入过程中不可避免地经历缺血-再灌注损伤，而排斥反应和慢性移植物失功仍显著影响远期预后^[1,3]。目前临床监测主要依赖血清肌酐、供者特异性抗体及移植肾活组织检查，但前者灵敏度和特异度有限，后者又存在有创性和难以动态监测等不足^[3]。因此，亟需建立更接近人肾脏发育、结构和功能特征的新型研究模型。类器官作为由干细胞或祖细胞形成的三维培养体系，可在一定程度上模拟器官的组织构成和生物学特性，为研究肾脏发育、移植损伤、排斥反应及再生修复提供了新的平台^[4-13]。

肾脏类器官是由胚胎干细胞或诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）经定向诱导形成的三维细胞集合体，可在一定程度上模拟肾脏发育中的细胞谱系分化、空间结构及部分功能特征。现阶段经典iPSC来源肾脏类器官多属于肾单位谱系类器官，其共同构建逻辑是重演体内后肾发育过程：先将iPSC诱导为中胚层，再形成后部中间中胚层和后肾间充质或肾单位祖细胞，随后在Wnt、成纤维细胞生长因子等信号调控下自组织形成包含足细胞、近端和远端小管等肾单位样结构的三维组织^[4-5,7-11]。因此，肾脏类器官不是成人肾脏的体外复制体，而是更接近人胎肾阶段、具有一定复杂度和发育模拟能力的人源模型^[5,9-11]。

需要指出的是，广义上的肾脏类器官并不限于iPSC来源模型，还包括由成人肾组织、尿液或肾上皮成体干或祖细胞扩增形成的原代肾小管类器官，即tubuloids^[12]。与iPSC来源肾脏类器官主要模拟肾发生和胎肾样肾单位结构不同，成体或原代来源肾小管类器官更偏向保留成人肾小管上皮特征，在肾小管生理、感染、遗传性疾病、肿瘤和个体化药物反应研究中具有重要价值^[13]。鉴于本文重点讨论肾移植研究中血管化、肾单位形成、排斥反应和组织整合等问题，以下内容主要围绕iPSC来源肾脏类器官展开。

肾脏类器官研究的奠基首先来自对肾发育来源的重新认识。2014年，Taguchi等^[7]重新界定了后肾肾单位祖细胞的体内来源，指出其起源于后部中间中胚层，并据此建立了从iPSC定向诱导后肾肾单位祖细胞、进而形成复杂肾结构的策略，为后续类器官构建奠定了理论和技术基础。这项工作的意义在于明确了肾脏类器官构建应尽可能重演真实肾发生过程，而不只是获得“肾样细胞”。

2015年是肾脏类器官发展的关键节点。Morizane等^[4]建立了基于人iPSC的肾单位类器官诱导体系，可获得包含足细胞、近端和远端肾单位成分的类器官，并用于模拟肾发育和损伤反应。同年，Takasato等^[5]报道的人iPSC来源肾脏类器官可形成包含多种肾脏谱系的三维结构，较系统地重现了人类肾发生过程。这两项工作共同确立了此后研究的基本范式，即以iPSC为起点，以发育路径为主线，通过分步诱导和三维自组织构建肾单位样组织。

此后，研究重点逐步从“能否构建”转向“如何提高谱系准确性、成熟度与稳定性”。单细胞图谱研究表明，不同实验室构建的肾脏类器官总体上能够较稳定地产生足细胞、近端小管、髓袢/远端小管及部分间质、内皮相关细胞，并与人胎肾具有较高相似性，但仍存在发育未成熟和非靶细胞混杂问题^[8-10]。在此基础上，Vanslambrouck等^[14]通过优化诱导流程，提高了后肾型肾单位祖细胞比例，使所得类器官表现出更明显的近端化结构和更好的近端小管功能。

近年来，肾脏类器官研究进入以“祖细胞平台化、成熟化和功能增强”为特征的新阶段。李中伟团队通过调控p38和Yes相关蛋白活性，建立了可长期扩增的人诱导性肾单位祖细胞平台，并生成非靶细胞更少、足细胞成熟度更高的肾脏类器官^[15]。这一进展说明，研究重心正由终点类器官本身前移至高质量祖细胞的建立与扩增，代表了当前领域向成熟化构建和规模化应用迈进的前沿方向^[15-17]。

随着诱导分化体系、三维培养策略和功能评价方法不断完善，肾脏类器官已由早期主要用于模拟肾脏发生过程的体外模型，逐步发展为兼具发育机制研究、疾病建模、药物筛选与肾毒性评价以及精准医学价值的综合平台^[4-6,18-19]。

肾脏类器官最早确立的用途，是作为研究人肾发育过程的人源模型。Takasato等^[5]构建的人iPSC来源肾脏类器官能够形成包含肾单位、集合系统相关结构、肾间质及内皮成分的复杂组织，并进一步出现近端小管、远端小管、早期Henle袢和足细胞样肾小球结构。其整体转录特征与人第一孕期胎肾最为接近，提示该体系已能较好重演肾发生早期的关键轨迹；单细胞转录组和方法学研究进一步提示，不同诱导体系虽可稳定产生多种肾单位相关细胞类型，但整体仍偏胎肾样状态，并存在成熟度和批次差异问题^[8-11]。

在此基础上，肾脏类器官不仅可观察“结构如何形成”，还可用于回答“功能如何获得”。Shankar等^[6]发现，人iPSC来源肾脏类器官中存在一群周细胞样细胞，可在环磷酸腺苷刺激下合成并分泌具有酶活性的肾素，且在免疫缺陷小鼠皮下植入后仍可维持这一能力，说明类器官已开始具备一定的内分泌发育潜能。

近年的研究又进一步把这一方向推向“定向发育调控”。Schnell等^[19]通过调控肾单位前体分化，建立了近端小管倾向型肾脏类器官，使其更偏向近端肾单位发育并呈现更高成熟度。这类模型有助于分析肾单位近远端模式形成，也说明通过对前体状态和发育信号的精细干预，可以更主动地提升类器官在发育生物学研究中的解释力。

疾病建模是肾脏类器官最活跃的应用方向之一。Bonventre团队早期研究及后续研究已证明，CRISPR/Cas9结合人iPSC来源肾脏类器官，可模拟足糖萼蛋白样蛋白缺失导致的足细胞连接异常以及PKD1/PKD2缺失引起的囊肿形成，说明类器官能够在组织水平上重现部分遗传性肾病的关键表型^[4,20-25]。这一工作奠定了肾脏类器官用于单基因肾病研究的基础，也使多囊肾病成为该领域最具代表性的模型之一^[20,22-23]。

对于获得性疾病，类器官的价值体现在可模拟更接近人体的损伤反应。Vanslambrouck等^[18]通过优化后肾祖细胞诱导，建立了近端小管成熟度更高的近端小管增强型类器官，其近端小管具有更清晰的S1~S3分段特征，且在顺铂刺激后可出现更合适的损伤标志物变化，在病毒感染实验中也表现出更高易感性和更明确的靶细胞分布。因此，肾脏类器官已不再局限于遗传性异常模拟，而开始进入毒性损伤、感染性肾病和获得性损伤反应等研究场景^[18,26-27]。

在遗传背景与环境或炎症刺激相互作用的精准疾病机制方面，患者来源研究进一步凸显了类器官的独特优势。以载脂蛋白L1（apolipoprotein L1，APOL1）相关肾病为例，患者来源iPSC构建的肾脏类器官显示，风险变异主要在足细胞中诱导代谢重编程和线粒体功能受损，从而为理解炎症触发下的APOL1相关肾损伤提供了更接近人类病理过程的模型^[25]。

药物筛选与肾毒性评价是肾脏类器官极具转化潜力的应用方向。Takasato等^[5]最早显示，类器官中的近端小管样结构能够摄取葡聚糖，并在顺铂处理后表现出较特异的近端小管凋亡反应，提示其已具备一定的转运与损伤应答能力。

Morizane等^[4]进一步证明，肾脏类器官在接受顺铂或庆大霉素刺激后可上调肾损伤分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1），并对右旋糖酐和甲氨蝶呤等分子表现出组织特异性的摄取与转运特征，从而较好重现肾小管损伤和药物转运相关表型。与传统二维细胞培养相比，类器官更能保留肾单位层面的空间和功能信息；生物反应器、悬浮培养和微型类器官体系的发展，也为药物筛选和肾毒性评价提供了更可扩展的模型来源^[16-17]。

在此基础上，Vanslambrouck等^[18]构建的近端小管增强型类器官进一步提升了近端小管成熟度，其类器官不仅显示更强的白蛋白摄取和有机阳离子转运能力，而且在顺铂刺激后表现出更明显的KIM-1/HAVCR1上调，使其更适合用于肾毒性评价和药物发现^[18]。一项2025年的近端小管倾向型肾脏类器官研究也指出，更成熟的近端倾向类器官在肾毒性刺激后可出现更典型的小管塌陷、DNA损伤及损伤标志水平上调，提示“提高成熟度”已成为推动类器官进入前临床筛选的重要路径^[19,28]。

肾脏类器官在精准医学中的核心价值，在于其能够较大程度保留患者特异性遗传背景，并据此重现疾病相关细胞表型。基因修饰类器官体系具有较强的遗传操作性和表型再现能力，为后续患者来源模型和个体化研究提供了技术基础^[4,20-25]。

当前，这一方向正在从“表型再现”走向“治疗预测”。患者来源iPSC可用于建立携带特定突变背景的肾脏类器官，例如NPHS1、APOL1、多囊肾病及纤毛病相关模型，再结合基因校正或同基因对照，分析致病变异与细胞损伤之间的因果关系^[20-25]。同时，类器官也可直接用于候选药物或干预策略的体外评估^[19-25]。

总体而言，患者来源肾脏类器官已显示出在个体化机制研究、药物反应评估和靶点筛选中的潜力，但目前仍主要处于概念验证阶段，距离真正进入常规临床决策仍有赖于模型标准化、成熟度提升和大规模验证^[28]。

肾脏类器官进入器官移植研究的核心逻辑，在于其为移植相关机制研究和转化前验证提供了更接近人类肾脏的实验平台。现阶段，肾脏类器官尚不足以直接替代整肾移植，但已显示出在移植物修复、外源细胞递送及供肾离体灌注干预等方面的潜在价值。推动类器官走向肾脏替代治疗的关键，不只是让其形成肾单位样结构，更重要的是实现足够成熟的滤过单元、稳定血管整合、尿液引流通路建立以及与宿主长期功能耦联^[29]。换言之，移植方向的研究重点已从“能否植入”转向“植入后能否发挥器官样功能”。

血管化是肾脏类器官移植后能否存活并进一步成熟的首要前提，体外流体刺激、移植后宿主血管长入以及内皮生态位构建均被证明可促进肾脏类器官血管化和功能成熟^[30-33]。经典研究表明，类器官移植后可在宿主体内诱导血管发生，并形成由宿主与类器官来源细胞共同参与的嵌合血管网络，这一过程不仅改善营养和氧供，也促进上皮与间质进一步成熟^[30,32]。2024年有研究通过可诱导ETV2表达构建“内皮生态位”，在类器官内形成更稳定的血管网络，同时促进足细胞和多谱系成熟，并诱导出对药物刺激有反应的肾素表达细胞^[33]。更进一步，2026年有研究实现了肾脏类器官的规模化血管化制备，并在小鼠体内首次直接证明类器官肾小球具有大小选择性滤过能力，标志着该领域开始从“组织样结构”迈向“器官样功能”^[34]。

即使类器官获得了肾小球滤过能力，若缺乏与远端肾单位及收集系统相连的排出通路，滤液也难以持续排出，这是制约其移植应用的另一核心障碍。近年的研究开始尝试通过发育学启发的组装策略解决这一问题。Shi等^[35]报道，通过诱导远端肾单位与输尿管芽融合，在人肾脏类器官中整合了功能性收集系统，为解决移植后“有滤过、无引流”的结构性瓶颈提供了关键基础。与此同时，空间模式化的肾脏组装体和合成肾脏类器官研究也表明，若能将肾单位祖细胞与输尿管祖细胞进行有序组装，可能有助于形成更复杂的中央收集系统、结缔组织和血管成分，并推动更接近体内的原始尿液形成过程^[36-37]。这些研究提示，未来可移植肾组织的构建方向，很可能不是单一肾单位类器官，而是具有空间模式化、多祖细胞协同组装特征的复合结构^[35-37]。

除再生替代外，肾脏类器官还为移植免疫研究提供了新平台。既往动物模型难以准确重现人类白细胞抗原失配背景下的排斥反应，而Mon-wei等^[38]将人胚胎干细胞来源肾脏类器官移植入具有人适应性免疫系统的人源化NSG-BLT小鼠后，观察到明显的单核细胞浸润、CD4⁺/CD8⁺ T细胞增加、记忆T细胞表型增强及抗原特异性再刺激反应，较好模拟了临床中T细胞介导排斥反应的过程^[22]。这说明肾脏类器官不仅可作为研究同种异体免疫识别、排斥反应机制和免疫抑制策略的临床前模型，还可用于移植相关疾病活动度评估。Gupta等^[39]报道患者血浆处理的人源肾脏类器官可重现原发性局灶节段性肾小球硬化复发相关的足细胞损伤、肾小球结构异常、细胞外基质沉积和凋亡，并可反映血浆置换后致病活性的下降^[23]。这类研究提示，类器官未来还有望用于移植前风险分层和移植后复发监测。

在临床转化层面，大动物和离体器官平台正成为肾脏类器官移植研究的重要桥梁。Garreta等^[40]建立了可规模化、可重复的人肾脏类器官制备体系，并将其注入离体猪肾，在常温机械灌注条件下证实了类器官及其衍生细胞的存活与植入可行性，随后再将该猪肾回植入体内，仍可在肾皮质检测到人源细胞信号。这一结果表明，类器官研究已从小鼠肾包膜下实验推进到了离体供肾修复与大动物器官灌注平台，为未来将类器官作为供肾再生修复材料或外源细胞治疗载体提供了技术路径。不过，相关研究也反复提示，移植后仍存在成熟度不足、异位分化、囊肿形成及安全性不确定等问题，因此临床应用前仍需在分化纯度、长期安全性和功能稳定性方面建立更严格的标准^[29,40]。

总体来看，肾脏类器官在移植领域的研究价值，当前主要体现在机制研究和转化前验证层面，而非作为可直接临床植入的替代移植物。现阶段较为现实的应用方向包括：作为研究同种异体排斥反应的人源模型、作为评估移植后疾病复发风险的体外平台，以及作为探索供肾离体修复、常温机械灌注递送和局部再生干预的实验工具^[29,38-40]。从目前技术水平看，限制其进一步向临床转化的关键问题仍包括：类器官整体成熟度不足，滤过和转运功能尚不完整；不同诱导体系之间仍存在批次差异、非靶细胞混杂和成熟度不足；血管化虽已有明显进展，但长期稳定整合仍有限；收集系统与尿液引流尚未真正完善；同时还存在异位分化、囊性改变和安全性控制等问题^[8-10,29-37]。不过，近年的研究也表明，该领域已形成较清晰的发展路径：一是通过内皮生态位构建、宿主-类器官嵌合血管形成和规模化血管化工程，逐步提升类器官成熟度和初步功能表现^[30-34]；二是通过输尿管芽融合、空间模式化组装体和合成肾脏类器官组装，逐步补足结构整合与收集系统缺陷^[35-37]。因此，未来肾脏类器官最先可能实现的不是“整肾替代”，而是作为移植研究平台、供肾修复材料、疾病复发预测模型或局部组织再生辅助手段进入转化应用；而构建同时具备持续滤过、可控引流和长期宿主整合能力的工程化肾组织，仍是一个需要长期推进的目标^[29,34-40]。