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【转载文】ML141：从实验室小分子到多囊肾候选疗法的新一步
来源:大毒师公众号 | 作者:大毒师 | 发布时间 :2026-07-22 | 124 次浏览: | 🔊 点击朗读正文 ❚❚ ▶ | 分享到:
ML141是一种选择性Cdc42抑制剂，近期在山东大学赵升田团队发表于Cell Reports Medicine的研究中，于ADPKD患者来源多谱系成人肾脏类器官（MAROs）模型中展现出抑制囊肿生长的潜力。类器官重现了ADPKD标志性病理特征——纤毛延长、极性破坏及Rho/PCP信号异常激活，高通量药物筛选发现ML141等Rho通路抑制剂可在不影响细胞活力的前提下减少囊肿生长。ML141相关Cdc42抑制剂专利（EP2716292B1）当前受让人为昂科生物医学技术（苏州）有限公司。目前ML141仍处于临床前研究阶段，尚未在公开渠道查询到已登记的人体临床试验。ADPKD领域近期更接近后期开发的候选药物是Regulus Therapeutics（已被诺华收购）的farabursen（RGLS8429），其1b期数据提示可延缓htTKV增长。

在多囊肾治疗领域，长期以来真正能够改变病程的药物选择并不多。近日，一款名为ML141的小分子化合物受到关注：它最初是实验室中常用的Cdc42小GTP酶抑制剂，如今因在患者来源肾脏类器官模型中表现出抑制囊肿生长的潜力，被视为常染色体显性多囊肾病（ADPKD）治疗研发中的新候选方向。

需要澄清的是，公开资料尚未显示ML141本身已有注册人体临床试验；但其Cdc42抑制剂相关核心专利同族中，欧洲授权专利EP2716292B1《Cdc42 inhibitor and uses thereof》的当前受让人为ONCO Biomedical Technology (Suzhou) Co., Ltd.，即昂科生物医学技术（苏州）有限公司。

图示：ML141作为Cdc42抑制剂，可能通过调节Rho/PCP相关细胞极性和细胞骨架信号，减少ADPKD患者来源肾脏类器官中的囊肿扩张。其临床疗效和长期安全性仍需进一步验证。

ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病之一，主要由PKD1或PKD2基因突变引起。患者肾脏内会逐渐形成大量充满液体的囊肿，随着囊肿增大，正常肾组织被挤压、破坏，最终可能发展为慢性肾衰竭。近年来的综述和指南显示，ADPKD不仅影响肾功能，还常伴随高血压、肝囊肿、颅内动脉瘤等肾外表现。对患者而言，这是一种进展缓慢却持续侵蚀生活质量的疾病：年轻时可能只是体检发现肾脏增大，中年以后则可能面对肾功能下降、透析或肾移植的风险。

目前，ADPKD治疗的核心仍包括血压控制、限盐、体重管理、充足饮水以及对并发症的监测。托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，是少数获批可延缓ADPKD进展的药物之一，但它也存在多尿、口渴、肝功能监测要求高、费用较高等现实限制。因此，寻找托伐普坦之外的新靶点，尤其是能够直接干预囊肿形成和肾小管上皮异常增殖、极性紊乱、细胞骨架重塑的药物，一直是该领域的重要目标。

ML141，又称CID-2950007，是一种选择性、可逆、非竞争性的Cdc42抑制剂。Cdc42属于Rho家族小GTP酶，是细胞内重要的“分子开关”，参与调控细胞极性、肌动蛋白骨架重排、细胞迁移、细胞分裂以及纤毛相关信号。公开试剂供应商和技术资料显示，ML141可在低微摩尔浓度范围内抑制Cdc42活性，并相对选择性地区分Cdc42与Rac1、RhoA等其他小GTP酶。过去，ML141主要被当作研究工具，用于探索Cdc42在肿瘤、神经损伤、免疫细胞迁移和干细胞分化等过程中的作用。

ML141之所以与多囊肾联系起来，关键在于近年来对ADPKD细胞机制认识的变化。传统观点强调多囊蛋白功能缺陷导致钙信号、cAMP、mTOR、AMPK和炎症通路异常；而新的研究进一步提示，肾小管上皮细胞的纤毛、细胞极性和Rho/PCP（平面细胞极性）信号可能是囊肿扩张的重要驱动因素。正常情况下，肾小管上皮细胞需要保持有序排列和方向性生长；一旦细胞极性和纤毛信号失衡，细胞可能出现异常增殖、管腔扩张和囊肿化。

2026年发表在Cell Reports Medicine的一项研究为这一方向提供了重要证据。研究者建立了来自ADPKD患者和健康供体的可扩增成人肾脏类器官模型，使其能够较好模拟成人发病、多肾单位来源和遗传背景差异等特征。在这些患者来源类器官中，研究人员观察到原发纤毛延长、细胞极性紊乱以及Rho GTPase/PCP信号增强。进一步的高通量药物筛选发现，包括ML141在内的Rho通路抑制剂能够在不同基因型背景下减少囊肿生长，同时未明显损害细胞活力。

这一发现的意义在于，类器官模型比传统二维细胞培养更接近人体肾组织结构。ADPKD是一个空间结构高度相关的疾病，囊肿是否形成、如何扩张，与上皮细胞排列、管腔形态、液体分泌和基质环境密切相关。成人肾脏类器官能够在三维环境中呈现囊肿样改变，使研究人员可以用显微成像和自动化分析直接观察囊肿体积、数量和细胞状态。因此，如果ML141能在这类模型中稳定减少囊肿扩张，就说明它不仅影响单一分子信号，还可能改变了囊肿形成过程中的组织级行为。

从治疗策略上看

ML141代表的是一种与托伐普坦不同的路径。托伐普坦主要通过抑制血管加压素V2受体、降低cAMP信号来减缓囊肿生长；而ML141瞄准的是Cdc42/Rho相关的细胞极性和细胞骨架网络。如果这一机制在人体内得到验证，未来它可能成为ADPKD治疗组合中的补充选项：一方面减缓囊肿上皮细胞异常行为，另一方面与现有cAMP通路药物形成机制互补。当然，这仍是一个需要临床数据回答的问题。

从知识产权归属看

ML141相关的Cdc42抑制剂专利线索指向昂科生物医学技术（苏州）有限公司。Google Patents和欧洲专利资料显示，EP2716292B1《Cdc42 inhibitor and uses thereof》为欧洲授权专利，优先权日为2011年5月23日，发明人包括Qun Lu、Huchen Zhou和Yanhua Chen，当前受让人与原始申请人均列为ONCO Biomedical Technology (Suzhou) Co., Ltd.。该专利覆盖一类Cdc42抑制剂及其用途，预计有效期至2032年5月21日。公司公开资料显示，昂科生物成立于2010年11月，位于江苏苏州太仓，是一家聚焦泌尿系统疾病诊疗相关产品研发的中外合资高科技生物医药企业。不过，专利归属并不等同于ML141已经作为ADPKD药物进入临床开发；目前公开信息更支持将其定位为具有潜在转化价值的研究型Cdc42抑制剂。

从公司管线看

ADPKD领域近期最接近后期开发的候选药物并不是ML141，而是Regulus Therapeutics的farabursen（RGLS8429）。Regulus Therapeutics是一家位于美国圣迭戈的生物制药公司，长期专注于靶向microRNA的药物发现与开发。farabursen是一种靶向miR-17的寡核苷酸药物，其治疗思路与ML141不同：它试图通过抑制miR-17，上调PKD1和PKD2基因产物多囊蛋白PC1和PC2，从疾病上游调节ADPKD的关键分子缺陷。2025年，公司公布了farabursen在ADPKD患者中的1b期多次递增剂量研究结果：300 mg固定剂量每两周给药、治疗3个月后随访1个月的队列中，尿液PC1和PC2水平均较安慰剂出现统计学显著增加；同期探索性影像指标显示，治疗组平均身高校正总肾体积（htTKV）增长几乎停止，而试验中的安慰剂组仍有约2.58%的平均增长。公司还表示，该剂量总体耐受性良好，并已与美国FDA完成1期结束会议，计划以12个月htTKV变化作为关键终点之一推进单项关键性3期试验。

不过，从“研究工具化合物”走向“临床药物”并不容易。首先，Cdc42参与多种基础细胞过程，长期抑制是否会影响免疫细胞迁移、血管修复、神经功能或其他组织稳态，需要系统毒理学评价。其次，ML141的药代动力学、口服生物利用度、组织分布、肾脏暴露水平和代谢产物安全性，都必须满足慢病用药的要求。ADPKD治疗通常需要长期甚至多年用药，因此安全窗口比短期抗肿瘤或实验性用药更为严格。第三，Cdc42与Rho家族其他成员之间存在复杂交叉调控，过度或非选择性抑制可能带来意想不到的细胞效应。

截至公开资料检索，尚未发现以“ML141”或“CID-2950007”为研究药物登记的人体1期临床试验结果。ClinicalTrials.gov检索未显示ML141相关注册试验；MedChemExpress、Selleck等试剂供应商页面也均将ML141标注为“research use only（仅供科研使用）”，其公开数据主要来自NIH Molecular Libraries Program、PubChem以及细胞和动物实验文献，包括Cdc42抑制活性、选择性、细胞迁移和类器官囊肿模型中的药理效应。因此，严格来说，目前不能写作“ML141一期临床结果显示……”。更准确的表述是：ML141尚停留在机制验证和临床前研究层面，若未来进入人体试验，1期研究首先需要回答安全性、耐受性、药代动力学和剂量探索问题，而不是直接证明疗效。

对患者和产业界而言，ML141的吸引力在于它提供了一个新的靶点入口。多囊肾并不是单一通路疾病，而是遗传缺陷、纤毛信号、代谢异常、炎症、液体分泌和组织力学共同作用的结果。过去许多候选药物在动物模型中有效，却在人体试验中表现有限，原因之一就是模型与真实患者疾病之间存在差距。患者来源类器官的出现，有望帮助研究人员更早识别真正与人类疾病相关的机制，也可能用于筛选对特定基因型或疾病阶段更敏感的药物。

需要强调的是，目前能够公开确认的是：ML141在ADPKD患者来源类器官中显示出抑制囊肿生长的实验结果，并且Cdc42/Rho通路正在成为多囊肾治疗研究的新热点；但公开检索未发现ML141本身已经完成或公布人体1期临床结果，也不能把其他ADPKD候选药的1期数据归入ML141名下。

总体来看，ML141的故事体现了现代药物研发的一条新路线：从疾病机制出发，借助患者来源类器官和高通量筛选发现候选靶点，再通过药物化学优化、动物实验和临床试验逐步验证。它是否能真正成为多囊肾患者的新药，还取决于疗效、安全性和长期获益能否经受临床检验。但无论结果如何，Cdc42/Rho/PCP通路的提出已经为ADPKD研究打开了新的窗口。对于一个治疗选择仍然有限、患者长期等待突破的疾病领域来说，这样的窗口本身就值得密切关注。

参考文献（上下滑动查看）：

1.Guo L, Fan Y, Sun H, et al. Patient-derived kidney organoids recapitulate ADPKD and facilitate the identification of Rho pathway inhibitors as candidate therapeutics. Cell Reports Medicine. 2026;7(4):102720.

2.European Patent Office / Google Patents. EP2716292B1 / EP2716292A1. Cdc42 inhibitor and uses thereof. Assignee: ONCO Biomedical Technology (Suzhou) Co., Ltd.; inventors: Qun Lu, Huchen Zhou, Yanhua Chen.

3.Regulus Therapeutics Inc. Regulus Therapeutics Announces Positive Clinical and Regulatory Updates from its Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Program for Farabursen (RGLS8429). Press release. January 29, 2025.

4.Regulus Therapeutics Inc. Regulus Therapeutics Announces Successful Completion of its Phase 1b Multiple-Ascending Dose Clinical Trial of Farabursen (RGLS8429) for the Treatment of ADPKD. Press release. March 27, 2025.

5.Novartis. Novartis to acquire Regulus Therapeutics and farabursen, an investigational microRNA inhibitor to treat ADPKD. Press release. April 30, 2025.

6.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Kidney International Supplements. 2025;107(2S):S1-S239.

7.Chebib FT, Hanna C, Harris PC, Torres VE, Dahl NK. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Review. JAMA. 2025;333(19):1708-1719.

8.PubChem / NIH Molecular Libraries Program. ML141（CID-2950007）compound and bioactivity information.

9.MedChemExpress and Selleck Chemicals. ML141 product information and research-use-only documentation.

10.昂科生物医学技术（苏州）有限公司。公司简介。官网：https://www.ocbtsz.com/about；访问日期：2026年7月13日。

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