基于人足细胞体外模型评估TEAD抑制剂肾毒性及早期预测研究
来源:华津生物微信公众号
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作者:华津生物
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发布时间 :2026-08-17
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该研究揭示TEAD抑制剂（K-975/IK-930/VT-107）的肾小球毒性机制：在33.3-100µM浓度范围内，药物破坏足细胞单层结构与囊泡运输，广谱抑制剂（VT-107/K-975）毒性更强。机制上，药物迅速抑制线粒体氧化磷酸化，致ATP持续匮乏，驱动能量代谢重编程与细胞死亡。PODO/TERT256人足细胞系验证了TEAD抑制剂的足细胞毒性，支持其作为早期预测药物相关肾小球病变的工具。研究为TEAD抑制剂临床肾毒性监测及优化药物设计提供了机制依据。
近日，一项发表在《Archives of Toxicology》上的研究，聚焦于一类新型抗癌药物——TEAD抑制剂所引发的肾脏毒性问题。TEAD抑制剂原本是为治疗间皮瘤等对现有药物不敏感的肿瘤而开发的，但在动物实验和临床试验阶段，研究人员观察到这类药物会诱发明显的肾损伤，主要表现为肾小球病变以及足细胞的特异性毒性，最终导致患者出现蛋白尿。为了深入探究这一不良反应的机制，并建立能够早期预测此类毒性的工具，研究者采用了永生化的人足细胞系（PODO/TERT256）作为体外模型，模拟药物对肾小球滤过屏障的影响。
在具体实验中发现，三种受试的TEAD抑制剂（K-975、IK-930和VT-107）在33.3-100µM的较宽浓度范围内，均能显著破坏足细胞形成的单层结构，并干扰细胞内的囊泡运输系统，进而诱导细胞死亡。值得注意的是，其中两种广谱抑制剂（VT-107和K-975）的细胞毒性作用尤为强烈，表明抑制范围更广的TEAD药物可能带来更严重的足细胞损伤风险。这一结果提示，足细胞的结构完整性和内吞运输功能是该类药物毒性的敏感靶点。
图1. 人源TEAD1-YAP复合物的晶体结构（PDB ID: 3KYS）。
图2. TEAD抑制剂（K-975、IK-930和VT-107）处理后PODO/TERT256足细胞的活力和细胞死亡情况。
进一步探索其内在机理时，研究者发现这些药物对足细胞的能量代谢产生了根本性干扰。即使在较低的浓度下，TEAD抑制剂也能够迅速抑制线粒体的氧化磷酸化过程，即削弱细胞利用氧气高效生产能量的能力。经过连续3天的药物暴露后，细胞内的基础ATP（三磷酸腺苷）水平也出现明显下降，证实足细胞的能量供应已处于持续匮乏状态。研究者认为，这种由线粒体功能障碍引发的能量代谢方式转变，是导致足细胞功能丧失乃至死亡的关键驱动因素。
图3. PODO/TERT256足细胞的全息断层扫描图像。
图4. TEAD抑制剂浓度依赖性地降低PODO/TERT256足细胞单层阻抗。
图5. TEAD抑制剂对PODO/TERT256足细胞单层表观通透性及形态的影响。
图6. TEAD抑制剂对PODO/TERT256足细胞能量代谢的影响。
图7. 重复给予TEAD抑制剂后足细胞的ATP水平、细胞计数及阻抗变化。
图8. TEAD抑制剂处理72 h后足细胞的ATP水平、细胞计数及阻抗变化。
综合来看，这项研究不仅揭示了TEAD抑制剂肾毒性的一个核心分子机制——即通过抑制线粒体能量代谢来损伤足细胞，同时还验证了该永生化人足细胞模型在检测和预测药物相关性肾小球病变方面的可行性。这一体外系统能够在药物开发的早期阶段，有效地评估候选化合物对人类肾脏的潜在危害，从而有助于降低临床试验的失败率，并为患者提供更安全的用药保障。
参考文献：
Zielinski A, Hauptstein J, Baier B, Schaarschmidt P, Ketter N, Dietrich DR, Meier F. TEAD inhibitor induced switch in energy metabolism drives human podocyte injury in vitro. Arch Toxicol. 2026 Jul 6. doi: 10.1007/s00204-026-04497-7.
