常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）药物研发的困境，不在于缺靶点，而在于缺一个能在人源语境下同时回答“有没有效”和“为什么有效”的验证系统。托伐普坦（tolvaptan）之后，管线看似繁荣——代谢、炎症、纤维化、基因治疗多条路线并行——但真正走到临床终点的寥寥无几。类器官被寄予厚望，但梳理现有证据后，一个更冷静的判断浮现出来：类器官的价值不在“替代动物”，而在“在正确的位置上拦住不该往前走的化合物，放行那些被旧模型误杀的真药”[1-3]。这个判断成立的前提，是搞清楚每种模型到底能回答什么问题，以及不能回答什么问题。
图：深圳华津生物Kidnioid® ADPKD人源肾脏类器官
1
ADPKD药物研发走到哪了：一条腿走路，多条腿试探
托伐普坦是唯一获批的疾病修饰药物，但它只覆盖快速进展者，且排水效应（aquaresis）和肝毒性限制了广泛使用[4,5]。管线上的后来者大致分四类，每一类对应着不同的验证需求。
代谢路线是当前最拥挤的赛道。 二甲双胍（metformin）的III期试验（IMPEDE-PKD）正在进行，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、贝派地酸（bempedoic acid）都在早期临床或临床前阶段[5-7]。这条路的逻辑是：囊肿上皮依赖糖酵解、线粒体功能受损，纠正代谢状态可能延缓进展[8-10]。这类药物的读出终点除了囊肿大小，还包括三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平、耗氧率/细胞外酸化率（oxygen consumption rate/extracellular acidification rate，OCR/ECAR）、脂质含量和自噬通量[9,11,12]。
环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）轴仍在延伸。 托伐普坦之外，磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）长型激活剂试图在囊肿微域内精准降cAMP，理论上避开V2受体（vasopressin V2 receptor，V2R）拮抗剂的全身性排水效应[13,14]。这条路的验证前提是模型里必须有功能性的cAMP-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号，且最好有V2受体（AVPR2）表达——否则连“降cAMP是否足够”都测不准[15,16]。
抗炎/抗纤维化是理论上的“组合拳”方向。 巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）、骨桥蛋白（secreted phosphoprotein 1，SPP1）、肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）等配体-受体对在人类ADPKD空间转录组中被反复鉴定出来，提示囊肿上皮与成纤维细胞、巨噬细胞之间存在活跃的对话[17-19]。但这类靶点的验证困境在于：纯体外类器官里没有成纤维细胞和巨噬细胞。一个抗MIF抗体在肾单位类器官（nephron organoid，NKO）里可能完全“无效”，不是靶点错了，是模型里没有接收信号的细胞[20,21]。
基因治疗是最“对因”的方向，也是最难验证的。 抗微小RNA-17（anti-microRNA-17，anti-miR-17）寡核苷酸（farabursen）已进入III期，多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1）折叠纠正剂（VX-407）针对PKD1错义突变进入II期，碱基编辑在类器官中已证明可逆转囊性表型[5,22-24]。这条路的核心验证问题是：纠正后的蛋白是否真的恢复了功能，而不只是“表达出来了”。这需要能区分“蛋白存在”和“蛋白在纤毛上工作”的模型[23,25]。
管线在变宽，深度在收窄。 ADPKD不是肿瘤那样的大市场，但它有一个罕见病不具备的优势：靶点明确、通路集中、患者队列可富集[5,26]。这吸引了大量“老药新用”的尝试（metformin、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂），也吸引了基因治疗这种高风险高回报的方向。从论文数量和临床试验注册数看，这个领域的热度在持续上升。但热的分布并不均匀——真正进入III期的，仍然是cAMP轴和代谢轴两条线；抗炎/抗纤维化和蛋白稳态方向虽然概念上成立，却因为缺少能验证它们的模型而停留在早期[2,5]。
2
类器官模型的真实能力边界：四种模型，四种“只回答一个问题”
现有类器官模型，按能力边界可以分成四层。每一层都有明确的“能”与“不能”，混淆层次是药物研发中最常见的错误[1,2,27]。
NKO（肾单位类器官）是“海选机器”，不是“对因裁判”。 它的优势明确：通量高、成囊快、成本可控[28-30]。Tran等用迷你NKO（每孔约1,500细胞、每类器官1–2个肾单位样结构，96孔板约4,000个类器官）筛选了247个蛋白激酶抑制剂，鉴定出QNZ，对PKD1⁻/⁻和PKD2⁻/⁻类器官的半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）分别为6.6 nM和4.5 nM[28]。另一项研究用输尿管芽（ureteric bud，UB）类器官悬浮培养实现了规模化生产——从约50个肾单位类器官解离后，7天内产出多达2,000个UB类器官——并在此基础上筛选了305个营养样分子，鉴定出Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）拮抗剂M1；随后用已知TLR4抑制剂TAK-242做通路验证，观察到TAK-242剂量依赖性减少囊肿，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增大囊肿且可被TAK-242逆转[31]。
这里需要区分两件事：M1是库筛的新命中，TAK-242是验证TLR4通路的已知工具药，两者角色不同[31]。NKO/UB类器官的读出是囊肿形成；在这一层面上观察到抑制，反映的是化合物对囊肿表型的作用。NKO不表达AVPR2，托伐普坦在这类模型中不产生抑制效应[15,28,31]；同一化合物在CD类器官中则可观察到抑制囊肿的作用[15]。两者的差别在于模型是否表达AVPR2。
集合管（collecting duct，CD）类器官是“对因验证的守门人”，但通量不允许它做海选。 现有证据中，CD类器官是少数在体外对托伐普坦产生抑制响应的模型，原因在于其表达AVPR2[15]。Mae等用人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，hiPSC）来源的UB尖端细胞（UB tip cell，UBTC）长期扩增后分化为含皮质集合管主细胞的CD类器官，PKD1⁻/⁻类器官自发成囊，精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）增强囊性扩张，托伐普坦（5 μM）显著抑制AVP诱导的囊肿扩大[15]。同一平台的小规模化合物测试还显示维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）激动剂（TTNPB、全反式维甲酸all-trans retinoic acid，ATRA）抑制囊肿扩大，ATRA在Pkd1flox/flox;Ksp-Cre小鼠体内也观察到肾脏重量比和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）的改善[15]。需要说明的是，RAR激动剂的人体推进（他米巴罗汀IIa期）是后续临床研究的结果，不宜表述为“从该CD类器官平台直接筛出并走到临床”的单线因果[15,32]。CD类器官的制备周期长、通量低于迷你NKO，它的合理位置是复筛和机制确认，而非替代海选[1,15]。
患者来源多谱系成人肾类器官（multi-lineage adult renal organoid，MARO）和肾小管类器官（tubuloid）回答的是“基因型-药效”问题，不是“通量”问题。 MARO直接来自患者囊壁组织，保留天然突变和多谱系（近端小管proximal tubule，PT；粗升支thick ascending limb，TAL；集合管CD）[20]。Guo等用患者来源MARO观察到托伐普坦在PKD1突变体中更有效、在PKD2中效果较弱，而Rho抑制剂（ML141、EHT 1864、CCG-1423）跨基因型有效[20]。如果初筛化合物需要区分“对哪类患者更可能有效”，MARO能提供这类信息。但其通量决定了它适合做验证，不适合做发现。需要限定的是，上述基因型差异来自该研究的特定患者系和实验条件，尚不能推广为所有PKD1/PKD2突变的普遍规律[20]。
人肾祖细胞组装体（human kidney progenitor assembloid，hKPA）体内移植是“临床前最后一关”，不是“筛药工具”。 Huang等将PKD2⁻/⁻ hKPA移植到NOD/SCID/IL-2Rγ⁻/⁻（NSG）小鼠肾包膜下，2个月后移植物出现囊肿（囊液含肌酐和尿素）、肌成纤维细胞层、CD45⁺/F4/80⁺巨噬细胞浸润和人源血管，且囊上皮纤毛朝向囊肿腔，与患者一致[21]。相比之下，纯体外NKO的囊肿上皮常表现为纤毛朝外（apical-out），这是体外模型的极性假象[30,33]。一个声称“既能缩囊肿又能抗纤维化”的化合物，在NKO里可能表现良好，在hKPA里可能因免疫微环境的介入而失效或产生毒性[21]。hKPA的位置不是替代NKO筛药，而是在化合物进入临床前，用更接近患者的语境做最后一次“是否值得继续”的判断。其局限也同样明确：通量低、成本高、依赖动物移植，不适合作为常规筛选平台[21]。
3
模型覆盖的机制：一张需要被认真对待的“空白地图”
如果把ADPKD的已知机制列出来，与模型能力对照，会发现一些结构性的空白[1,2,27]。
cAMP/AVPR2轴被覆盖得最好，但也最“拥挤”。 NKO、CD类器官、tubuloid、MARO都能测cAMP相关读出[15,20,34,35]。但这也意味着，沿着这条轴做新药，类器官的“增量信息”有限——托伐普坦已经证明了这条路，后来的PDE4激活剂或新型V2R拮抗剂，用现有模型就能做相对验证[13,14]。
Rho/平面细胞极性（planar cell polarity，PCP）/纤毛依赖性囊肿激活（cilia-dependent cyst activation，CDCA）轴目前主要在MARO中被系统验证。 Guo等在患者MARO中用鞭毛内运输蛋白88（intraflagellar transport 88，IFT88）敲除证明纤毛依赖性囊肿激活，并把Rho/PCP定位为下游效应器[20]。但tubuloid、CD类器官、hKPA中是否同样成立，现有证据没有给出答案。这是一个明确的空白：如果Rho抑制剂要往临床走，需要在多种模型里确认CDCA机制的普适性。
TLR4/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）轴目前主要在UB类器官中被验证。 Vanichapol等的TAK-242数据支持TLR4通路参与囊肿大小调控，但该体系是PKD2敲除、悬浮培养的UB类器官[31]。TLR4在CD类器官、MARO、hKPA中是否同样驱动囊肿，尚不清楚。TLR4的天然配体部分来自损伤和炎症，纯上皮类器官可能低估或高估其作用，因此TLR4抑制剂若要推进，需要在带免疫微环境的模型中重新验证[21,31]。
代谢重编程有跨模型证据，但“代谢终点”在大多数药物筛选中被忽略了。 Huang等在诱导肾祖细胞（induced nephron progenitor cell，iNPC）来源类器官中测到Pkd2⁻/⁻的OCR和ECAR升高（未分化NPC中无差异）[12]；Mae等在CD类器官中测到脂肪酸氧化、胆固醇/胆汁酸代谢和ATP水平的变化[15]；Wang等在患者iPSC来源类器官中测到线粒体DNA拷贝数下降（iPSC本身无差异）[23]。在ADPKD代谢干预的临床前研究中，药效评估常同时关注囊肿负荷与代谢指标——ATP产生、糖酵解通量、线粒体呼吸和自噬状态[9,11,12]。
纤维化/免疫/血管目前只有hKPA体内模型能覆盖。 这是硬边界，没有体外替代方案[21]。任何声称“抗纤维化”的ADPKD候选药物，如果只在体外类器官里验证过，其临床前证据链是不完整的[21,30]。
蛋白稳态（跨膜emp24蛋白转运结构域9，transmembrane emp24 protein transport domain-containing 9，TMED9；ALG8；未折叠蛋白反应，unfolded protein response，UPR）在ADPKD类器官中几乎未被触及。 TMED9/BRD4780的发现来自常染色体显性肾小管间质肾病（autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease，ADTKD）中的MUC1肾病[25]，ALG8代谢阈值模型仍停留在综述层面[36]。“PKD1错义突变→蛋白折叠缺陷→内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress）”这条路径，在ADPKD类器官中还没有系统验证[25,36]。如果VX-407这类折叠纠正剂要推进，需要一个能区分“蛋白表达”和“蛋白到达纤毛并工作”的类器官体系——目前证据中还没有[23,25]。
4
怎么用：一条有顺序、有取舍的“漏斗”，而不是一堆并列的选项
药物研发的资源有限，类器官的制备成本和时间不允许“每个模型都试一遍”。有效的策略是按阶段分配模型，而不是按偏好选择模型[1,2]。
第一阶段：发现。 用迷你NKO或UB类器官悬浮培养，筛大库[28,31]。这一步的阳性化合物只代表“能抑制囊肿”，不代表“对因”。托伐普坦在这一步通常为阴性，不应据此否定化合物[15,28]。QNZ和M1都是从这个阶段出来的，但后续验证路径不同——QNZ需要CD类器官确认NF-κB是否在集合管上皮中同样驱动囊肿；M1/TAK-242需要MARO或hKPA确认TLR4在免疫微环境中的角色[15,20,21,28,31]。
第二阶段：对因复筛。 把第一阶段的候选放进CD类器官（如果靶点是cAMP/AVPR2）或患者MARO（如果靶点是Rho/PCP或需要基因型区分）[15,20]。这一步的目的是剔除“只在NKO的胎儿样上皮里有效、在成熟集合管或患者突变背景下失效”的化合物。RAR激动剂在CD类器官中被验证抑制囊肿，是这类复筛价值的例证；但其后续临床推进还涉及独立的人体试验，不能简化为“类器官直接送到临床”[15,32]。
第三阶段：体内确认。 进入临床前候选的化合物，在hKPA移植或动物模型中看整体获益和安全性[21,37,38]。这一步的关键不是“囊肿有没有变小”，而是“囊肿变小是否伴随肾功能改善、纤维化是否被抑制、有没有出现体外看不到的毒性”。hKPA的价值在于它提供了体外缺失的免疫和血管语境，让“抗纤维化”“抗炎”这类声称有了被检验的场所[21]。
并行轨道：代谢和蛋白稳态药物需要不同的读出终点。 代谢药物在CD类器官或NKO里测OCR/ECAR/ATP，同时保留囊肿大小作为并行读出[9,11,12,15]；蛋白稳态药物需要PKD1错义突变的患者iPSC类器官，测PC1是否到达纤毛、ER应激是否缓解[23,25,36]。以囊肿大小为主要终点的筛选看的是囊肿有没有变小；代谢药物和蛋白稳态药物要回答的，是代谢通路有没有被纠正、蛋白有没有到达纤毛。
结语
现有证据给出的最诚实的结论是：ADPKD类器官已经足够好到能帮我们做决策，但还远没有好到能替我们做决策[1-3]。NKO帮我们海选，CD类器官帮我们确认对因，MARO帮我们区分患者，hKPA帮我们把关临床前。每一种模型都只回答一个问题，而药物研发的失败，往往发生在“用回答A问题的模型去回答B问题”的时候[1,2,27]。
托伐普坦之后，ADPKD管线在变宽，但真正的突破不会来自“又一个NKO筛出的化合物”，而会来自把正确的化合物放进正确的模型里，在正确的阶段做出正确的取舍[2,5]。类器官不是答案，它是让我们问对问题的工具。
参考文献（上下滑动查看）：
1.Dixon EE, Woodward OM. Three-dimensional in vitro models answer the right questions in ADPKD cystogenesis. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315(2):F332-F335.
2.Afrin H, Qamar U, Robichaud JH, et al. Kidney organoid models of polycystic kidney disease: challenges and future directions. Am J Physiol Renal Physiol. 2025;329(1):F143-F159.
3.Scarlat A, Tomasoni S, Trionfini P. Autosomal dominant polycystic kidney disease: from pathogenesis to organoid disease models. Biomedicines. 2025;13(7):1766.
4.Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2407-2418.
5.Chen CY, Hadla M, Khambati I, et al. Emerging therapies in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney360. 2026;7:1662-1676.
6.Perrone RD, Abebe KZ, Watnick TJ, et al. Primary results of the randomized trial of metformin administration in polycystic kidney disease (TAME PKD). Kidney Int. 2021;100(3):684-696.
7.Capelli I, Lerario S, Ciurli F, et al. Investigational agents for autosomal dominant polycystic kidney disease: preclinical and early phase study insights. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(5):469-484.
8.Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defective glucose metabolism in polycystic kidney disease identifies a new therapeutic strategy. Nat Med. 2013;19(4):488-493.
9.Lian X, Wu X, Li Z, et al. The combination of metformin and 2-deoxyglucose significantly inhibits cyst formation in miniature pigs with polycystic kidney disease. Br J Pharmacol. 2019;176(5):711-724.
10.Padovano V, Podrini C, Boletta A, Caplan MJ. Metabolism and mitochondria in polycystic kidney disease research and therapy. Nat Rev Nephrol. 2018;14(11):678-687.
11.Liu M, Zhang C, Gong X, et al. Kidney organoid models reveal cilium-autophagy metabolic axis as a therapeutic target for PKD both in vitro and in vivo. Cell Stem Cell. 2024;31(1):52-70.e8.
12.Huang B, Zeng Z, Kim S, et al. Long-term expandable mouse and human-induced nephron progenitor cells enable kidney organoid maturation and modeling of plasticity and disease. Cell Stem Cell. 2024;31(6):921-939.e17.
13.Omar F, Findlay JE, Carfray G, et al. Small-molecule allosteric activators of PDE4 long form cyclic AMP phosphodiesterases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(27):13320-13329.
14.Zhou X, Torres VE. Emerging therapies for autosomal dominant polycystic kidney disease with a focus on cAMP signaling. Front Mol Biosci. 2022;9:981963.
15.Mae SI, Hattanda F, Morita H, et al. Human iPSC-derived renal collecting duct organoid model cystogenesis in ADPKD. Cell Rep. 2023;42(12):113431.
16.Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, et al. PKD1-dependent renal cystogenesis in human induced pluripotent stem cell-derived ureteric bud/collecting duct organoids. J Am Soc Nephrol. 2020;31(10):2355-2371.
17.Khan MI, Robichaud JH, Afrin H, et al. The polycystic kidney disease cyst transcriptome defined by integrating spatial, single nuclear, and bulk transcriptomics. Kidney360. 2026; doi:10.34067/KID.0000001371.
18.Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Macrophage migration inhibitory factor promotes cyst growth in polycystic kidney disease. J Clin Invest. 2015;125(6):2399-2412.
19.Cordido A, Nuñez-González L, Lamas-González O, et al. TWEAK signaling pathway blockade slows cyst growth and disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2021;32(8):1913-1932.
20.Guo L, Fan Y, Sun H, et al. Patient-derived kidney organoids recapitulate ADPKD and facilitate the identification of Rho pathway inhibitors as candidate therapeutics. Cell Rep Med. 2026;7(4):102720.
21.Huang B, Medina P, He J, et al. Spatially patterned kidney assembloids recapitulate progenitor self-assembly and enable high-fidelity in vivo disease modeling. Cell Stem Cell. 2025;32(10):1614-1633.e13.
22.Lakhia R, Ramalingam H, Chang CM, et al. PKD1 and PKD2 mRNA cis-inhibition drives polycystic kidney disease progression. Nat Commun. 2022;13(1):4765.
23.Wang J, Qiu Y, Zhang L, et al. Adenine base editor corrected ADPKD point mutations in hiPSCs and kidney organoids. Adv Biotechnol. 2024;2:20.
24.Vishy CE, Thomas C, Vincent T, et al. Genetics of cystogenesis in base-edited human organoids reveal therapeutic strategies for polycystic kidney disease. Cell Stem Cell. 2024;31(4):537-553.e5.
25.Dvela-Levitt M, Shaw JL, Greka A. A rare kidney disease to cure them all? Towards mechanism-based therapies for proteinopathies. Trends Mol Med. 2021;27(4):355-369.
26.Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, et al. Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):50.
27.Kuzinska MZ, Lin SYY, Kiambt V, et al. Ciliopathy organoid models: a comprehensive review. Am J Physiol Cell Physiol. 2024;327(6):C1590-C1616.
28.Tran T, Song CJ, Nguyen T, et al. A scalable organoid model of human autosomal dominant polycystic kidney disease for disease mechanism and drug discovery. Cell Stem Cell. 2022;29(7):1083-1101.e7.
29.Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, et al. Modelling kidney disease with CRISPR-mutant kidney organoids derived from human pluripotent epiblast spheroids. Nat Commun. 2015;6:8715.
30.Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, et al. Organoid cystogenesis reveals a critical role of microenvironment in human polycystic kidney disease. Nat Mater. 2017;16(11):1112-1119.
31.Vanichapol T, Wangford R, Mishra S, et al. Large-scale organoid-derived cyst cultures as a drug discovery platform for polycystic kidney disease. Kidney Int. 2026; doi:10.1016/j.kint.2026.07.034.
32.Shimizu T, Mae SI, Araoka T, et al. A novel ADPKD model using kidney organoids derived from disease-specific human iPSCs. Biochem Biophys Res Commun. 2020;529(4):1186-1194.
33.Dixon EE, Bradford STJ, Humphreys BD. Mini kidney organoids deliver maximal drug screening impact. Cell Stem Cell. 2022;29(7):1011-1012.
34.Xu Y, Kuppe C, Perales-Patón J, et al. Adult human kidney organoids originate from CD24+ cells and represent an advanced model for adult polycystic kidney disease. Nat Genet. 2022;54(11):1690-1701.
35.Rohe J, Kariat Ashraf AP, Kehl M, et al. Modelling kidney cystogenesis using human kidney tubuloid cultures. BMC Biol. 2026;24:26.
36.Wang X, Huang Z, Zhang W. ALG8-driven metabolic reprogramming in polycystic kidney disease: a systematic synthesis of evidence linking glycosylation defects to metabolic signaling. IUBMB Life. 2026;78(3):e70001.
37.Sieben CJ, Harris PC. Experimental models of polycystic kidney disease: applications and therapeutic testing. Kidney360. 2023;4(8):1155-1173.
38.Ramos AM, Fernandez-Fernandez B, Perez-Gomez MV, et al. Design and optimization strategies for the development of new drugs that treat chronic kidney disease. Expert Opin Drug Discov. 2020;15(1):101-115.
公司地址
深圳
广东省深圳市龙华区观澜银星智界2期A座11楼
广州
广东省广州和盛广场
武汉
湖北武汉光谷生物城
客服热线
13392426580（微信同号）
