肾脏类器官，赋能小核酸肾病创新药研发

当动物模型难以预测人体药效，小核酸药物的肾外征程卡在了哪里？答案可能藏在“微型肾脏”里。本文深入解析：面对全球超8亿的CKD患者需求，如何利用肾脏类器官破解递送与药效评估的两大核心瓶颈，并整合最新的靶向技术突破，为下一代“半月一针”的肾病疗法铺平道路。

小核酸药物凭借其高成药性、长效性和高特异性，正成为治疗慢性疾病的革命性方案。随着全球多款靶向肝脏的小核酸药物获批上市，研发焦点正转向更具挑战的肝外递送领域。其中，结构复杂的肾脏及慢性肾脏病（CKD）成为突破的重要战场。

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2025年5月，WHO认定肾脏病为全球第五大优先防控疾病。CKD患病人数，据统计，全球8.5亿，中国8200万。CKD新药，有着巨大的临床及市场需求，逐步成为全球MNC新药研发及未来BD的热点。

除了肝外递送，小核酸药物的研发难点之一，是靶点与药效的非线性关系。临床前研究中，小核酸的基因敲低效率常达 80%-90%，但这与病症缓解程度无直接线性关联。部分全新靶点因人体与动物的负反馈调节机制差异，可能出现动物实验有效而人体实验药效不足的情况。

通过人源化的肾脏类器官，进行肾病创新药早期开发的筛选，有可能提高未来肾病创新药人体临床试验的成功率。

图1. 华津Kidnioid®技术平台的人源肾脏类器官

技术突破：小核酸的肾脏靶向迎来新时代

令人振奋的是，肾脏靶向技术近期取得一定的突破：

Judo Bio的STRIKE平台通过Megalin受体实现70%基因敲降
炫景生物LICOD®平台完成全球首个肾脏靶向非人灵长类验证
前沿生物FB7013实现16周持续靶蛋白抑制，抑制率达98%

这些进展，预示着"半年一针"的肾脏靶向治疗，逐步从愿景走向现实。

配体偶联递送技术

该技术核心是借助肾脏特定受体介导内吞作用实现靶向递送，其中 Megalin 受体成为研发焦点。美国 Judo Bio 公司的 STRIKE 平台极具代表性，其首个管线产品 Megalin - STRIKERs 就是将配体与 siRNA 偶联，利用高表达于肾脏近端小管上皮细胞表面的 Megalin 受体，通过 "结合受体 - 内吞进入细胞 - 沉默靶基因" 的三步机制，精准递送 siRNA。2025 年 10 月该公司披露，其在啮齿类和非人灵长类动物中的目标基因敲降率已达 70%，该技术有望用于治疗痛风、高血压等多种与肾脏相关的系统性疾病。此前也有业内公司通过该类配体 - siRNA 缀合技术，成功将 siRNA 递送至小鼠肾脏近端小管上皮细胞，实现 50%-70% 的基因抑制活性。

专属递送平台技术

LICOD® 平台：由炫景生物研发，其针对肾脏设计的 LICOD - K1 载体表现突出。该载体在啮齿类动物体内实现了小核酸药物在肾组织的特异性靶向分布，siRNA 缀合物的肾组织暴露量是无载体 siRNA 的 10 倍以上。更关键的是，该平台完成了全球首个针对肾脏递送的非人灵长类动物验证实验，实现超 70% 的基因抑制效率，填补了同类技术在非人灵长类研究数据上的空白。

ACORDE平台：前沿生物在小核酸药物研发中展现出双轨并进的突破性潜力，其自主研发的ACORDE肝外递送平台已在动物模型中验证了对肾脏及中枢神经系统的靶向能力；而核心产品FB7013在健康猕猴实验中表现尤为突出，单次皮下给药后目标蛋白（MASP-2）表达在16周内持续受抑，最大降幅达98%，为实现半年一次给药方案提供了扎实的科学基础。