本研究由丹麦奥胡斯大学的Fatih Demir和德国汉堡大学医学中心的 Markus M. Rinschen联合领导，于2025年10月发表于《The EMBO Journal》。研究团队基于可扩展的血浆N-terminomics（SHUNTER）技术，在系统性红斑狼疮及狼疮肾炎背景下鉴定出新的补体C3片段C3-LHF1，并揭示其在肾类器官中通过gp130-JAK/STAT3通路介导免疫信号与足细胞损伤的机制。
研究亮点
1. 用血浆N-terminomics锁定新C3片段：研究采用改良的N-terminomics（SHUNTER）在患者血浆中系统富集并定量蛋白质新生N端位点；在补体C3的C端发现1514位点切割能释放独立片段，由此提出候选C3-LHF1进入功能验证，奠定后续机制学研究的标的基础。
2. 体外酶学为“片段从何而来”提供证据：在人血浆与纯化体系中，通过MASP-1/3（并结合C1r/C1s）进行酶谱映射，观察到C3C端的MASP依赖性切割富集，为体内产生C3-LHF1的来源路径提供直接的酶学支持。
3. 抑制经典与凝集素通路补体活化：重组C3-LHF1在Wieslab体系中显著降低C9沉积，对经典与凝集素通路抑制明确，而对替代通路影响较弱；在mannan表面读出中还可降低C3片段沉积，提示其对上游补体激活具有负调控作用。
4. 在人源肾类器官激活gp130-JAK/STAT3并影响足细胞表型：在人肾脏类器官中，C3-LHF1诱导IL6ST/gp130自磷酸化并主导JAK3-STAT3通路，即使在TNFα存在时亦然；同时观察到nephrin（足细胞）磷酸化上升与足细胞标志蛋白整体下降。
5. 体内相关性：在 LN 患者血浆中，SEC 分级结合 N-terminome 显示 C3 的 1514/1520/1534 位点 N 端洗脱晚于整分子 C3，位于 C3b 与 C3(d)g 之间，提示对应片段以游离或与 C3c 相关的形态存在；小鼠 ^13C-赖氨酸脉冲标记进一步表明 C3 C 端多处 N 端呈低掺入、长寿命特征，支持其在循环中的相对稳定。
意义与展望
本研究将蛋白水解网络与肾实质细胞信号贯通：在人肾类器官中，C3-LHF1激活IL6ST/gp130–JAK/STAT3，提高CXCL10分泌，并伴随nephrin磷酸化上升与足细胞标志下调，确立其为可塑造肾组织炎症反应的免疫活性介质而非惰性片段。体内生成与调控尚待厘清：尽管MASP-1/3在体外可产生该片段，真实的上游剪切酶及患者/疾病特异性辅因子仍需鉴定。作者提供了可查询的在线/源数据资源，便于后续功能挖掘；同时，论文建议系统探索补体—凝血—纤维化的交互，为转化研究提供方向。
参考文献
Demir et al. The EMBO journal, 10.1038/s44318-025-00598-8. 27 Oct. 2025
