本研究利用NPHP1基因敲除的人源肾类器官模型，首次成功模拟了NPHP1缺陷型肾单位硬化症的纤维化表型。研究发现NPHP1缺失导致Hippo通路核心激酶LATS1/2功能失调，引起YAP/TAZ过度活化并驱动纤维化进程。靶向抑制该通路的实验性肽段17及临床药物维替泊芬均可有效缓解类器官纤维化表现。该研究不仅建立了首个能模拟该病纤维化表型的有效模型，还为靶向Hippo通路的儿童肾病治疗提供了新策略。
NPHP1缺陷型儿童遗传性肾病研究进展近日，日本东京医科齿科大学医学部附属医院肾脏内科Koichiro Susa与Eisei Sohara团队在Stem Cell Research & Therapy发表重要研究，利用肾类器官技术成功破解了儿童遗传性肾病研究的长期困境。
该研究聚焦于NPHP1缺陷型肾单位硬化症（NPH）——这是最常见的儿童遗传性肾病，却长期缺乏能够再现其关键病理特征的模型。论文明确指出：“现有的Nphp1缺陷小鼠模型均未能表现出纤维化表型”，揭示现有动物模型在模拟该病纤维化表型上的严重不足。因此，建立能够准确模拟疾病病理的模型，成为阐明机制和开发疗法的首要前提。
通过构建NPHP1基因敲除的人源肾类器官模型，研究发现低剂量IL-1β刺激能够稳定再现NPHP1缺陷相关的纤维化表型，包括纤维连接蛋白表达显著增加、胶原蛋白基因上调等特征，成功突破了传统动物模型的局限。
进一步研究发现，NPHP1蛋白直接与Hippo信号通路的核心激酶LATS1/2结合，其缺失导致LATS功能失调，使下游YAP/TAZ转录复合体过度活化，从而驱动纤维化进程。
实验还发现，靶向Hippo通路的抑制剂——包括实验性药物肽段17和已在临床使用的维替泊芬（Verteporfin），能够有效缓解类器官中的纤维化表现。特别是维替泊芬，因其成熟的临床安全性数据，展现出良好的转化潜力。
图1. 利用NPHP1基因敲除诱导多能干细胞成功构建的3D肾类器官在未受刺激状态下的基础特征。研究显示，在分化培养28天后，野生型与NPHP1⁻/⁻类器官在肾脏标志物（PODXL、CDH1、LTL）表达、结构形态以及早期纤维化标志物（α-SMA、Fibronectin）的表达水平上均无显著差异，证明基因缺失本身在类器官早期发育阶段并未自发诱导纤维化表型。
图2. 低剂量IL-1β刺激对肾类器官纤维化的特异性影响：在NPHP1缺陷型类器官中，IL-1β处理能显著诱导纤维连接蛋白表达并上调纤维化相关基因FN1、COL1A、COL3A的转录水平；而野生型类器官在相同处理下未出现明显纤维化反应。该结果提示NPHP1缺失会增强肾组织对炎症刺激的敏感性，从而推动纤维化进程。
图3. NPHP1与Hippo信号通路的直接相互作用及其在纤维化中的功能：实验证实NPHP1可与Hippo通路核心激酶LATS1/2直接结合；在NPHP1缺陷类器官中，IL-1β刺激特异性上调Hippo下游促纤维化基因CTGF、CYR61和ANKRD1的表达，提示NPHP1缺失可能通过干扰LATS功能导致Hippo通路过度激活，从而驱动纤维化进程。
图4. Hippo通路抑制剂对纤维化的治疗潜力：在NPHP1缺陷型肾类器官中，使用肽段17抑制Hippo通路下游的YAP/TAZ-TEAD结合，能够有效逆转IL-1β诱导的纤维化表型，显著降低纤维连接蛋白表达，并下调CTGF、CYR61、ANKRD1及胶原蛋白基因的表达水平。
图5. 临床药物维替泊芬（Verteporfin）的治疗效果验证：在NPHP1缺陷型肾类器官中，维替泊芬可显著抑制IL-1β诱导的纤维化，降低纤维连接蛋白表达，并下调Hippo通路下游基因CTGF、CYR61、ANKRD1及纤维化相关基因的表达水平，证明了该已上市药物具有作为NPHP1相关肾病治疗候选药物的潜力。
图6. NPHP1缺失导致其与Hippo通路激酶LATS1/2的结合中断，引起YAP/TAZ-TEAD转录复合体过度活化，进而驱动促纤维化基因表达和肾脏纤维化；而Hippo通路抑制剂可通过阻断该信号级联反应，在NPHP1缺失背景下仍能有效抑制纤维化进程。
该研究构建了“NPHP1缺失-Hippo通路激活-纤维化发生”的完整病理调控轴，不仅成功建立了首个能模拟该疾病纤维化表型的有效模型，还为开发靶向Hippo通路的治疗策略提供了理论基础，为儿童遗传性肾病的精准治疗开辟了新方向。
参考文献：
Suzuki, Takefumi et al. "iPSC-based drug discovery identified the Hippo signaling pathway as a therapeutic target in the fibrosis of NPHP1-deficient nephronophthisis." Stem cell research & therapy vol. 16,1 489. 19 Sep. 2025.
