近日，美国哈佛医学院麻省总医院肾脏科的Ryuji Morizane教授团队联合Cedars-Sinai医学中心、Mayo Clinic等机构在Advanced Science（IF 14.1）上发表研究，利用多层面模型系统揭示了RAC1-SPTAN1信号轴在常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）囊泡发生中的作用。

ARPKD是一种由PKHD1基因突变导致的严重儿童遗传性肾病，目前尚无获批治疗方法。传统Pkhd1-/-小鼠模型无法重现人类ARPKD的远端肾单位囊肿表型，这一核心挑战长期制约着疾病机制研究与药物开发。

为研究这一难题，Morizane团队整合了三大研究平台：微流控芯片类器官培养系统、SPTAN1转基因小鼠以及ARPKD患者肾脏样本。通过不同维度的验证，研究团队发现囊肿上皮中SPTAN1（α-II-spectrin）表达显著下调。SPTAN1作为一种细胞骨架支架蛋白，其降低与RAC1激活和cFOS上调相关。

为进一步验证SPTAN1的作用，团队构建了SPTAN1+/-人胚胎干细胞系及其衍生的肾脏类器官。在流体培养条件下，这些类器官出现远端肾单位囊肿，并伴有RAC1/cFOS表达上调。同时，SPTAN1+/-小鼠在13月龄时也出现肾脏增大和远端肾单位囊性扩张，Rac1活性升高，为体外发现提供了体内验证。

通过整合KPMP单细胞RNA测序数据，团队进一步分析了囊肿起源：SLC8A1阳性的连接小管/远端曲小管是ARPKD囊肿的主要部位。在ARPKD患者肾脏中，多数囊肿上皮呈SLC8A1阳性，这一发现在类器官和小鼠模型中得到了验证。

在此基础上，团队采用CRISPR激活技术恢复了PKHD1-/-类器官中SPTAN1的表达。结果显示，SPTAN1的补充不仅减轻了囊肿表型，还降低了RAC1/cFOS表达并恢复了细胞内钙水平，且该干预策略在多种干细胞系中取得了一致效果。

研究团队在论文中指出，这些发现确立了SPTAN1在ARPKD发病机制中的核心调控地位，并提示表观基因组编辑可能成为一种潜在的治疗策略。该研究建立的多层面模型系统为未来ARPKD药物筛选和机制研究提供了可靠平台，也为其他难以在动物模型中复现的人类肾脏疾病研究提供了可借鉴的策略。

参考文献：
Kuraoka S, Higashi Y, Saito S, Pourgonabadi S, Honjoh H, Ishigaki S, Harris PC, Satlin LM, Yamashita M, Morizane R. Deciphering the Impact of RAC1-SPTAN1 in ARPKD Cystogenesis Using Multifaceted Models. Adv Sci (Weinh). 2026 Feb 26:e24001. doi: 10.1002/advs.202524001