最新研究！Hans Clevers团队揭示：多种人源肾类器官模型的差异与适用场景
来源:华津生物微信公众号
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作者:华津生物
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发布时间 :2026-06-05
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Hans Clevers团队整合多种人肾脏体外模型与成人和胎儿肾脏的单细胞转录组数据，系统比较肾单位各节段的成熟度差异。Vanslambrouck类器官近端小管细胞最多且成熟度最高；肾小管类器官在TAL和主细胞（PC）方面表现最佳，并更接近成人肾脏状态；Uchimura类器官集合管主细胞分化最具优势。但所有模型均缺乏成熟致密斑细胞，DCT/CNT/IC细胞普遍不足，多数iPSC类器官仍呈胎儿样特征。研究为疾病建模和药物筛选中模型选择及优化方向提供了关键参考。
近日，荷兰Hubrecht研究所Hans Clevers团队在iScience发表题为“Single-cell transcriptomic comparison of tubular segment maturation in advanced human in vitro kidney models”的研究，通过单细胞转录组学对多种先进肾脏类器官和肾小管类器官进行了系统比较，全面解析了不同模型在各肾单位节段的成熟度和建模能力差异，为肾脏疾病研究、药物开发及体外模型优化提供了理论依据。
首先，研究者整合了多种先进体外肾模型与成人和胎儿肾组织的单细胞转录组数据，构建了一个包含20,224个细胞的综合图谱。通过聚类分析，共鉴定出15类细胞群，其中肾小管上皮细胞进一步分为近端小管（PT）、髓袢升支粗段/远端小管（TAL/DCT）、连接小管/主细胞（CNT/PC）等多个亚群。不同模型在各细胞群中的贡献存在明显差异，提示其具有不同的分化倾向和建模能力。（图1）
图 1. 先进人肾体外模型与成人和胎儿肾脏组织数据集整合的单细胞图谱
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在近端小管（PT）分析中，研究者进一步识别出健康PT、适应性PT（aPT）以及TTR高表达aPT等亚群。结果显示，Vanslambrouck类器官含有最多的PT细胞，并表现出较高的成熟度；而肾小管类器官中的PT细胞数量较少。值得注意的是，大多数体外模型中的PT细胞均呈现损伤相关的适应性状态，而非成人肾脏中的健康状态，同时多个关键转运体基因（如SLC22A6和SLC5A2）表达不足，提示其功能成熟度仍有限。（图2）
图 2. 不同体外肾模型与人类原代组织中近端小管（PT）细胞的转录组特征比较
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随后，研究者比较了髓袢升支粗段/远端小管（TAL/DCT）细胞。亚聚类分析识别出TAL、适应性TAL（aTAL）、DCT、损伤性DCT（dDCT）以及致密斑（MD）等亚群。结果显示，肾小管类器官和成人肾组织贡献了最多的TAL/DCT细胞，其中肾小管类器官在TAL细胞的数量和成熟度方面表现较好。然而，所有体外模型均缺乏真正成熟的致密斑细胞，且关键TAL标志物UMOD和DCT标志物SLC12A3表达普遍不足，说明远端肾单位的成熟仍是当前模型的重要瓶颈。（图3）
图 3. 不同体外肾模型与人类原代组织中髓袢升支粗段（TAL）和远端小管（DCT）细胞的转录组特征比较
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在连接小管/主细胞（CNT/PC）分析中，研究者鉴定出CNT、PC及多个适应性PC亚群。结果显示，肾小管类器官和Uchimura类器官富含CNT/PC细胞，其中仅这两种模型能够较好表达主细胞关键功能标志物AQP2和AQP3，表现出较强的集合管分化能力。然而，CNT细胞本身在所有模型中均较为稀少，其他与离子转运调控相关的重要基因表达也较低。（图4）
图 4. 不同体外肾模型与人类原代组织中连接小管（CNT）和主细胞（PC）的转录组特征比较
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对于丰度较低的细胞群体，包括髓袢薄段（DTL/ATL）、闰细胞（IC）以及混合炎症/损伤细胞，研究发现目前体外模型的重建能力更加有限。所有模型中的DTL/ATL细胞均表现出一定损伤或适应性特征；成熟闰细胞几乎仅存在于成人肾组织，在体外模型中仅肾小管类器官保留了少量表达成熟标志物的IC细胞。此外，肾小管类器官和iPSCod肾小管类器官中还存在较多同时表达多个肾单位节段标志物的混合损伤细胞，反映出细胞状态的复杂性。（图5）
图 5. 不同体外肾模型与原代组织中下/上行细肢（DTL/ATL）、闰细胞（IC）及混合细胞群体的转录组特征比较
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总体来看，Takasato、Morizane和Vanslambrouck类器官更适合模拟近端小管，其中Vanslambrouck模型成熟度最高；肾小管类器官则更擅长重建TAL、主细胞（PC）和闰细胞（IC）等远端肾单位细胞，并表现出更接近成人肾组织的特征；Uchimura类器官则在集合管主细胞分化方面最具优势。尽管如此，大多数iPSC来源类器官仍主要呈现胎儿样特征，而DCT、CNT和IC等细胞类型在所有模型中均明显不足，提示这些细胞群体仍是未来肾脏类器官优化和成熟化的重要方向。（图6）
图 6. 先进体外肾模型中肾单位上皮细胞类型丰度与成熟度的可视化展示
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该研究首次从单细胞转录组层面对多种先进肾脏体外模型进行了系统比较，揭示了不同模型在肾单位各节段细胞组成、成熟度及功能特征方面的差异。研究表明，目前尚无单一模型能够完整重现成熟成人肾脏的全部肾单位结构，其中大多数iPSC来源类器官仍呈现胎儿样特征，而肾小管类器官则更接近成人肾脏状态。该研究不仅明确了不同模型在近端小管、远端肾单位和集合管研究中的适用场景，也为肾脏疾病机制研究、药物筛选及下一代高成熟度肾类器官的开发提供了重要参考。
参考文献：
Pou Casellas C, Yousef Yengej FA, Ammerlaan CME, Slaats GG, Rookmaaker MB, Verhaar MC, Clevers H. Single-cell transcriptomic comparison of tubular segment maturation in advanced human in vitro kidney models. iScience. 2026 May 22;29(6):116053.
