ADTKD肾脏类器官揭示MANF蛋白通过调控IP3R1钙信号修复蛋白稳态
来源:华津生物微信公众号
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作者:华津生物
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发布时间 :2026-08-31
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华盛顿大学团队利用ADTKD-UMOD（H177-R185del）患者iPSC肾脏类器官，揭示突变UMOD蛋白引发内质网IP3R1钙通道异常泄漏→钙耗竭→TRIB3↑→AMPK抑制→自噬受损→毒性蛋白累积的致病链条。MANF过表达通过直接结合IP3R1阻断钙泄漏，恢复钙稳态→降低TRIB3→重启AMPK自噬，有效清除突变UMOD、减轻内质网应激/凋亡、恢复正常UMOD分泌及抑制炎症因子。研究阐明ADTKD-UMOD全新分子机制，证明MANF靶向IP3R1可打断致病链，为该病及蛋白错误折叠疾病提供了潜在治疗策略与类器官药物筛选平台。
近日，华盛顿大学Ying Maggie Chen教授团队在The Journal of Clinical Investigation（IF: 14.3）在线发表题为“MANF clears mutant uromodulin in human kidney organoids of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease”的研究，该研究聚焦于常染色体显性遗传性肾小管间质肾病（ADTKD-UMOD），这是一种由UMOD基因突变引起的罕见遗传性慢性肾病，也是美国最常见的单基因致病原发性肾病之一，目前临床上面临无药可医的困境。为了破解这一难题，团队从携带最常见突变（H177-R185del）的患者身上获取诱导多能干细胞，在体外成功培育出包含病变肾小管的人源肾脏类器官，从而获得了高度还原人体病理特征的疾病研究平台。
借助这一模型，研究者首先揭示了突变蛋白引发的核心病理事件。他们发现，突变的UMOD蛋白无法正确折叠，滞留在肾小管细胞的内质网中，不仅引发了内质网应激，还导致了细胞内钙离子稳态的严重失衡。具体来说，内质网上的IP3R1钙离子通道被异常激活，造成钙离子大量外泄。这种钙耗竭进一步诱导了应激蛋白TRIB3的显著增加，而TRIB3能直接结合并抑制AMPK——一个对细胞能量代谢和自噬过程至关重要的调控开关。AMPK被抑制后，细胞清除错误蛋白的自噬功能便受到阻碍，导致毒性蛋白累积，最终引发肾小管细胞损伤和炎症反应。
在明确致病机制后，研究重点探索了MANF蛋白的治疗潜力。MANF是一种内质网伴侣蛋白，既往研究已显示其有保护细胞的作用。实验表明，在病变类器官中过表达MANF，能够产生显著的保护效应。MANF能直接与IP3R1通道结合，从而有效阻断异常的钙离子泄漏，恢复内质网的钙稳态。钙稳态的恢复随即降低了TRIB3的水平，解除了对AMPK的抑制，使自噬功能得以重启。
自噬功能恢复后，病变类器官出现了明显的改善。累积的突变UMOD蛋白被有效清除，内质网应激和细胞凋亡减轻，同时，正常的UMOD蛋白分泌功能得到恢复，炎症因子的释放也受到抑制。最终，经过MANF处理的病变肾小管在基因表达层面显示出向健康状态回归的特征，表明其结构和功能得到了实质性的修复。
图1. 在ADTKD肾脏类器官中，MANF通过调控IP3R1介导的内质网钙外流来促进UMOD蛋白稳态。
综合这些发现，该研究不仅阐明了ADTKD-UMOD肾病中“内质网钙泄漏-TRIB3-AMPK抑制-自噬受损”这一全新的分子致病链条，更重要的是，证明了MANF蛋白能够通过靶向IP3R1来打断这一链条，恢复细胞蛋白稳态。因此，这项研究为ADTKD-UMOD提供了一种有前景的潜在治疗策略，同时也为其他由蛋白错误折叠引发的疾病开辟了新的治疗思路，并且这些基于人类细胞培育的肾脏类器官，本身就是一个可用于未来药物筛选的高效平台。
参考文献：
Gu C, Fang Y, Wang Y, Tycksen E, Kondepati G, Li C, Kidd KO, Liu J, Urano F, Lindahl M, Bleyer AJ, Singamaneni S, Sun Z, Chen YM. MANF clears mutant uromodulin in human kidney organoids of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. J Clin Invest. 2026 Aug 25:e205631. doi: 10.1172/JCI205631. Epub ahead of print. PMID: 42640736.
