肾纤维化是慢性肾病进展和终末期肾功能衰竭的重要病理机制。而间充质干细胞（MSC）在抗炎与抗纤维化方面展现潜力，但由于其体内存留时间短、体积较大阻碍肺毛细血管通行，限制了临床应用。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心 Li 教授团队提出新的思路：从 MSC 膜制备纳米颗粒（membrane particles, MP），探索其在小鼠 IRI 模型与人源肾类器官中的抗纤维化效果。研究成果发表于 Stem Cell Research & Therapy（2025）。

图1. MSC 膜颗粒的制备与表征A：MP 制备流程示意图；B：冷冻电镜显示 MP 呈球形并具脂质双层（箭头所示）；C：纳米颗粒追踪分析结果，展示 MP 的粒径分布与浓度。

研究团队首先建立并表征了 MSC 膜颗粒（MP），确认其具备稳定的球形结构和均一的纳米级粒径。在小鼠 IRI 模型中，检测结果显示 MP 并未显著改变巨噬细胞、T 细胞及 Tregs 等免疫细胞比例，提示其作用机制并非依赖免疫调节。进一步分析发现，MP 能够显著下调 TGF-β 及 FN1、PAI1 等纤维化相关基因的表达，减少胶原沉积和 ECM 积聚，从而有效抑制纤维化进程。体外实验进一步明确，MP 的主要作用靶点为肾成纤维细胞，其能够抑制成纤维细胞的增殖和 ECM 合成，而对肾小管上皮细胞影响不大。整体而言，MP 通过直接调控成纤维细胞活化发挥抗纤维化作用，而非依赖免疫细胞的改变。

图2. MP 对 IRI 肾脏及血液中单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞无显著影响A：小鼠 IRI 模型建立及 MP 给药流程示意图；B–C：IRI 后 3 天和 7 天肾脏中巨噬细胞标志物 F4/80 与 T 细胞标志物 CD3 的基因表达分析；D：IRI 后 3 天外周血中经典与非经典单核细胞比例（流式细胞术）；E：不同时间点外周血中 Treg 细胞比例。结果均以均值±SEM 表示，符号代表单个样本数据。MP 处理组与 IRI 对照组间差异不显著（ns）。

肾脏类器官验证

而比较有趣的是，为进一步评估跨物种应用潜力，研究团队利用 iPSC 分化的人类肾类器官，在低氧与 IL-1β 条件下诱导纤维化。结果显示，纤维化类器官出现 ECM 积聚和纤维化基因上调，而 MP 干预显著抑制这些变化，改善了类器官的结构与功能。这一部分结果表明，MP 在人类系统中同样有效，具备向临床转化的潜力。

图5. MP 抑制肾类器官纤维化A–B：对照组、纤维化组（1% O₂+IL-1β）及纤维化+MP 处理组在第 4 天的 TGF-β 与 COL1A1 基因表达分析；C–D：免疫组化检测及 Qupath 定量分析显示 COL1A1 与 α-SMA 表达差异，并附放大视图；E：免疫荧光结果显示各组中PDGFRα 与 α-SMA 的表达情况。结果提示 MP 能显著抑制类器官纤维化相关标志物的上调。

总结

Li 等团队的研究建立并表征了 MSC 衍生膜颗粒（MP），并在小鼠 IRI 模型中验证了其抗纤维化作用。结果显示，MP 并未显著改变巨噬细胞、T 细胞及 Tregs 等免疫细胞比例，而是通过抑制成纤维细胞活化，下调 TGF-β、FN1、PAI1 等纤维化相关基因表达，减少 ECM 沉积，从而有效缓解肾脏纤维化。进一步的人源 iPSC 肾类器官实验表明，MP 能在体外纤维化模型中显著降低 TGF-β、COL1A1 等标志物的上调，抑制 α-SMA 与 COL1A1 的沉积，并改善类器官结构。这一结果证明了 MP 的抗纤维化效应在人类系统中同样存在，强调了类器官在机制验证和临床转化研究中的重要作用。